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关键词： 菟丝子总黄酮   雷公藤多苷   生殖毒性   卵巢生殖干细胞   网络药理学   Notch信号通路   MVH  

摘要： 目的基于网络药理学和细胞实验探讨菟丝子总黄酮配伍雷公藤多苷对雷公藤多苷所致生殖毒性的减毒作用。方法通过TCMSP、UniProt、GeneCards、OMIM数据库建立药物和疾病的关键靶点,借助Cytoscape 3.9.1软件构建靶点互作网络(PPI)和药物-活性成分-靶点网络,利用Metascape数据库对靶点进行GO和KEGG通路富集分析。基于网络药理学结果,进一步开展体外细胞实验验证,以卵巢生殖干细胞(OGSCs)为研究对象,分别给予25μg/mL菟丝子总黄酮、3.75μg/mL雷公藤多苷、25μg/mL菟丝子总黄酮+3.75μg/mL雷公藤多苷处理,CCK8法检测细胞活性;RT-qPCR法检测OGSCs细胞标志物MVH、Oct4和Notch信号通路分子Hes1、Notch1、Jagged1 mRNA表达;免疫荧光双标法检测MVH与Notch1、Hes1、Jagged1蛋白共表达。结果网络药理学结果显示,共筛选出28种雷公藤活性成分,10种菟丝子活性成分,93个药物与疾病关联靶标,富集到卵巢类固醇生成、孕激素介导的卵母细胞成熟、催乳素、Notch、癌症等与生殖毒相关的通路,推测可能是通过参与OGSCs细胞增殖分化的Notch信号通路发挥作用。细胞实验结果显示,与对照组比较,雷公藤多苷组OGSCs细胞活性降低(P<0.01);MVH、Oct4和Hes1、Notch1、Jagged1 mRNA表达降低(P<0.05,P<0.01);MVH-Notch1、MVH-Jagged1蛋白共表达程度降低(P<0.01)。相较于雷公藤多苷单独给药,菟丝子总黄酮与雷公藤多苷联合配伍可提高OGSCs细胞活性(P<0.01),升高MVH、Oct4和Hes1、Notch1、Jagged1 mRNA表达(P<0.01),升高MVH-Hes1、MVH-Notch1、MVH-Jagged1蛋白共表达程度(P<0.01)。结论菟丝子总黄酮对雷公藤多苷诱发的OGSCs细胞生殖毒有改善作用,可能是通过上调特有标志物MVH、Oct4和关键因子Notch1、Hes1、Jagged1表达实现的。

关键词： 昆仙胶囊   强直性脊柱炎   网络药理学   孟德尔随机化分析   分子对接  

摘要： 目的基于网络药理学、SMR及分子对接分析昆仙胶囊治疗强直性脊柱炎的作用机制。方法通过TCMSP、BATMAN-TCM、SwissTargetPrediction数据库收集昆仙胶囊的活性成分及作用靶点;检索GeneCards、OMIM、DrugBank、DisGeNet及TTD数据库获得强直性脊柱炎的相关靶点,使用Venny 2.1.0绘制韦恩图,得到昆仙胶囊治疗强直性脊柱炎的潜在作用靶点;利用Cytoscape 3.7.1构建“昆仙胶囊-活性成分-作用靶点-强直性脊柱炎”网络,根据拓扑参数筛选关键活性成分;将昆仙胶囊治疗强直性脊柱炎的潜在作用靶点上传至STRING平台构建蛋白互作网络,并导入Cytoscape 3.7.1筛选核心靶点;以核心靶点的表达数量性状位点(eQTL)作为工具变量、强直性脊柱炎为结局,使用基于汇总数据的孟德尔随机化分析(SMR)评估核心靶点表达水平与强直性脊柱炎发病风险的因果关系,探索强直性脊柱炎治疗的新靶点;使用Metascape进行GO及KEGG通路富集分析;使用AutoDockTools 1.5.7及QuickVina-W软件进行分子对接,并使用PyMOL 2.6.0软件进行可视化。结果昆仙胶囊治疗强直性脊柱炎的活性成分共179种,关键活性成分包括槲皮素(quercetin)、山柰酚(kaempferol)、胆固醇(CLR)、β-谷甾醇(beta-sitosterol)、甘草素(DFV)等;核心靶点包括TNF、IL1B、GAPDH、STAT3、EGFR等;SMR分析提示TNF、JAK2、ABHD16A与强直性脊柱炎显著关联,但TNF存在连锁效应;GO富集结果涉及炎症反应、细胞对氮化合物的反应、外源性刺激反应等,KEGG富集分析主要涉及Th17细胞分化、趋化因子信号通路、PI3K/Akt等信号通路;分子对接显示,核心靶点与关键活性成分对接活性良好。结论昆仙胶囊可能通过其所含的槲皮素、山柰酚、胆固醇、β-谷甾醇、甘草素等关键活性成分,作用于TNF、IL1B、GAPDH、STAT3、EGFR等核心靶点,调控Th17细胞分化、趋化因子、PI3K/Akt等信号通路治疗强直性脊柱炎,JAK2、ABHD16A基因表达水平与强直性脊柱炎发病风险存在因果关联,ABHD16A可能是强直性脊柱炎的潜在治疗靶点。

关键词： 特发性肺纤维化   积雪草   网络药理学   分子对接   微阵列数据  

摘要： 结合网络药理学与分子对接技术,探索积雪草治疗特发性肺纤维化的主要活性化合物成分及其潜在的分子作用机制。方法 从TCMSP药理学数据库中挖掘积雪草的活性化合物成分及其相关的作用靶点;从TTD、GeneCards和OMIM等疾病相关数据库检索“特发性肺纤维化”相关的靶基因;将共同靶点的数据输入STRING数据库,进行蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)分析,分析数据导入Cytoscape 3.7.2软件进行后续可视化呈现;对共同靶点基因进行进一步GO和KEGG通路分析,挖掘可能的核心靶点;从GEO数据库中下载GSE24206和GSE101286的数据集,用以验证核心靶点的表达水平;最后,应用分子对接技术,验证主要活性化合物分子与核心靶点的结合能力。结果 共筛选出积雪草的3种潜在活性成分及其对应的144个靶点;与特发性肺纤维化相关的靶点为2193个。蛋白质-蛋白质相互作用分析揭示了106个共同靶点,核心靶基因包括IL6、CASP3、TNF、PTGS2、CCL2和CXCL8。GO富集分析识别了1735个相关功能的项目,KEGG通路分析则揭示了可能与疾病相关的182条信号通路,包括TNF信号通路,趋化因子相关信号通路和NF-κB信号通路。分子对接实验结果表明,槲皮素作为积雪草的主要活性成分,可能与核心靶点IL6、CCL2及CXCL8具有较强的结合亲和力。结论 积雪草可能通过作用于多个靶点和通路,发挥对特发性肺纤维化的治疗作用。

关键词： 龙血通络胶囊   脑梗死   网络药理学   分子对接   作用机制  

摘要： 目的探讨龙血通络胶囊治疗脑梗死的作用机制。方法通过检索文献获取龙血通络胶囊的化学成分,通过Swiss ADME数据库对龙血通络胶囊化学成分进行筛选,通过SwissTargetPrediction数据库对龙血通络胶囊作用靶点进行预测。通过GeneCards,OMIM,Drugbank数据库获取脑梗死相关靶点,通过Venn Diagrams软件筛选龙血通络胶囊与脑梗死的共有靶点。通过String数据库构建蛋白-蛋白互作(PPI)网络,经Cytoscape 3.7.2软件筛选关键靶点及核心靶点。通过Metascape数据库进行基因本体论(GO)功能分析和京都基因与基因组百科全书(KEGG)通路富集分析。采用AutoDock Vina软件对关键活性成分和核心靶点进行分子对接验证。结果共获得龙血通络胶囊主要活性成分9个,药物靶点342个,龙血通络胶囊治疗脑梗死的潜在核心活性成分有7,4′-二羟基黄酮、7-羟基黄酮、龙血素A等7个;涉及疾病靶点2096个,活性成分-疾病共有靶点164个,包括白蛋白(ALB)、表皮生长因子受体(EGFR)、半胱氨酸蛋白酶3(CASP3)、丝裂原活化蛋白激酶3(MAPK3)、雌激素受体1(ESR1)等9个核心靶点。GO功能分析获得条目2009条,包括生物学过程1694条、分子功能185条、细胞组分(CC)130条。KEGG通路富集分析共富集到189个信号通路,主要包括癌症相关通路、神经退行性病变通路、磷脂酰肌醇3-激酶/丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶通路、Ras通路、MAPK通路等。分子对接结果显示,龙血通络胶囊活性成分与脑梗死相关靶点蛋白具有较好的结合活性(≤-4.63 kJ/mol)。结论龙血通络胶囊可能通过抑制氧化应激、抗凋亡、抗炎等多种机制协同治疗脑梗死。

关键词： 冠心病   血管性痴呆   特发性膜性肾病   异病同治   网络药理学  

摘要： 目的基于网络药理学探讨丹参白术方“异病同治”冠心病、血管性痴呆、特发性膜性肾病的物质基础和作用机制。方法通过TCMSP、PubChem、UniProt、GeneCards、OMIM和DrugBank数据库获取药物和疾病靶点,使用STRING数据库和Cytoscape软件绘制中药-化合物-药物靶点网络、复方-共有靶点-疾病网络、蛋白-蛋白互作图,运用Metascape数据库进行基因富集分析。结果共筛选出活性化合物164个,潜在作用靶点509个,“异病同治”的共有靶点141个。其中主要活性成分为丹参酮ⅡA、异鼠李素、槲皮素、木犀草素、山奈酚、β-谷甾醇、豆甾醇等;关键靶点为清蛋白、白介素6、肿瘤坏死因子、丝氨酸/苏氨酸激酶1、血管内皮生长因子A;主要富集于细胞迁移的正向调控、细胞活力的正向调节、蛋白质磷酸化的正向调节、对生长因子的反应、氧化应激反应等生物过程及脂质和动脉粥样硬化、MAPK、动脉粥样硬化和流体剪切力、AGE-RAGE、IL-17、PI3K-Akt等信号通路。结论丹参白术方“异病同治”冠心病、血管性痴呆、特发性膜性肾病的作用机制可能主要通过抑制炎症、抑制氧化应激反应、扩张血管等多靶点、多通路发挥作用。

关键词： 四妙散   膝骨关节炎   转录组学   网络药理学   AMPK/mTOR信号通路   大鼠  

摘要： 目的基于转录组学与网络药理学探讨四妙散治疗膝骨关节炎(KOA)的作用机制。方法将32只SD大鼠随机分为正常对照组、模型组、阳性对照组(硫酸氨基葡萄糖0.135 g·kg^(-1))及四妙散组(8.640 g·kg^(-1)),每组8只。通过膝关节腔注射碘乙酸钠溶液复制KOA大鼠模型。各组大鼠灌胃给药,每日1次,持续给药4周。采用Lequesne MG评分,HE及番红-固绿染色法观察软骨及滑膜组织病理变化,ELISA法检测血清白细胞介素(IL)-1β、IL-18、肿瘤坏死因子(TNF)-α水平,评估四妙散治疗KOA的疗效。提取大鼠膝关节软骨组织总RNA进行转录组学测序,筛选差异表达基因并进行GO功能及KEGG通路富集分析。通过网络药理学方法预测四妙散治疗KOA的潜在作用靶点,并通过网络拓扑分析筛选核心成分及核心靶点。对四妙散治疗KOA的潜在作用靶点进行GO功能及KEGG通路富集分析。整合转录组学与网络药理学分析的KEGG通路富集结果,采用Western Blot法检测大鼠软骨组织中AMPK/mTOR通路相关蛋白的表达水平。结果(1)与模型组比较,四妙散能显著降低KOA大鼠的Lequesne MG评分(P<0.01),减轻关节软骨损伤和滑膜炎症,并显著降低血清中炎症因子IL-1β、IL-18、TNF-α水平(P<0.01)。(2)与正常对照组比较,KOA大鼠软骨组织中有876个差异表达基因,四妙散干预后能够有效逆转其中141个差异表达基因,包括69个上调基因、72个下调基因。141个差异表达基因主要涉及AMPK信号通路、钙离子信号通路和Apelin信号通路。(3)获得四妙散的活性成分共42个,预测得到224个作用靶点,2864个KOA疾病相关靶点,取交集得到128个四妙散治疗KOA的潜在作用靶点。四妙散治疗KOA的核心成分包括槲皮素、山柰酚、汉黄芩素、黄芩素及β-谷甾醇等;核心靶点为IL-6、TNF、AKT1、IL-1β、MMP-9等;潜在作用靶点主要参与调控PI3K-AKT信号通路、MAPK信号通路以及mTOR信号通路等。(4)与正常对照组比较,模型组大鼠软骨组织中p-AMPK/AMPK蛋白相对表达比值显著下调(P<0.01),p-mTOR/mTOR蛋白相对表达比值显著上调(P<0.01)。与模型组比较,四妙散组大鼠软骨组织中p-AMPK/AMPK蛋白相对表达比值明显上调(P<0.05),p-mTOR/mTOR蛋白相对表达比值显著下调(P<0.01)。结论四妙散可能通过槲皮素、山柰酚、汉黄芩素等活性成分,作用于TNF、IL-1β、MMP-9等核心靶点,调控AMPK/mTOR等关键信号通路,改善KOA大鼠关节功能,减轻软骨损伤和滑膜炎症,从而发挥抗KOA作用。

关键词： 电影   意识   可复制性   辩证法  

摘要： 斯蒂格勒借助电影这一新媒介做了哲学思考,创新性地提出了“新”批判理论。该批判理论首先将矛头指向以电影为代表的文化工业带来的“精神灾难”,其次在批判的方式上使用了“意识犹如电影”,以说明电影为代表的数字化蒙太奇手段,对人类意识结构、知性与理性能力的同化和异化过程。最后,就批判的成因机制,他提出以电影为代表的新技术的“可复制性与超工业化”特质使得数字化的幻象将替代人的真实意志成为统治。未来的技术发展有望在“药理学”智慧的启迪下,开辟出一条既规避异化风险又彰显人文关怀的发展道路。

关键词： 腹泻   药理学   活性   靶基因  

摘要： 为分析补脾健胃汤在治疗羔羊腹泻中的作用机理,采用网络药理学方法对补脾健胃汤如何治疗羔羊腹泻进行分析。补脾健胃汤含有19种活性化学成分,174个药物靶点,共收集到作用于羔羊腹泻相关靶点893个,其中前列腺素G/H合成酶2(PTGS2)、肿瘤坏死因子(TNF)、NOS2、RAC-α丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(AKT1)、白细胞介素6(IL6)、含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶3(CASP3)和前列腺素G/H合成酶1(PTGS1)为关键靶点,黄连素、表小檗碱、槲皮素、山奈酚和甲基黄连碱含有较多的相关基因靶点,揭示了补脾健胃汤对羔羊腹泻的药理作用机制。

关键词： 桃仁红花   网络药理学   心肌缺血   分子对接  

摘要： 目的探讨桃仁-红花药对治疗心肌缺血的相关作用机制。方法TCMSP数据库分别检索桃仁、红花得到其有效成分,使用口服生物利用度、类药性作为筛选条件进一步筛选其有效成分,在GeneCards、OMIM数据库上使用检索词“Myocardial ischemia”,得到疾病相关靶点,通过筛选后进一步得到疾病与药物的共同作用靶点,利用Cytoscape软件绘制药物有效成分与疾病靶点的互作图,通过String数据库构建靶点蛋白的互作网络图,并通过GO功能及KEGG信号通路富集分析,最后进行分子对接,确定桃仁-红花药对的主要活性成分。结果得到桃仁-红花药对有效成分45个,疾病潜在靶点3043个,疾病与药物共同靶点146个,KEGG通路富集分析显示显著富集的信号通路包括高级糖基化终末产物-受体信号通路、IL-17信号通路、TNF信号通路、流体剪切应力、前列腺癌等。分子对接显示木犀草素、槲皮素、山柰酚可能为药对的关键活性成分。结论桃仁-红花药对可能通过抑制蛋白质分子环氧合酶2(COX-2),调节环氧合酶1(COX-1),抑制白细胞介素-17(IL-17)信号通路、肿瘤坏死因子(TNF)信号通路来治疗心肌缺血。