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关键词： 非酒精性脂肪性肝病   网络药理学   反向药靶   以药测证  

摘要： 目的:探讨非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)的证机、治法、方药,并验证预测的中药复方的有效性。方法:采用靶点数据集建立蛋白质-蛋白质相互作用(protein-protein interactions,PPI)网络、拓扑分析、反向药靶关系检索等方法,探讨NAFLD证型、方药。另将24只Wistar大鼠分为空白组(正常饲养)、高脂饮食组(high-fat diet,HFD)(给予高脂饲料)和中药组(在高脂饲料基础上以中药灌胃),每组8只,4周后检测体质量、肝质量、肝指数、内脏脂肪质量、体脂率、血清生化等,评价预测处方对NAFLD的治疗作用。结果:采用反向药靶关系网络预测、分析出NAFLD主要涉及14种不同的证型,可以将桑叶、金银花、沙棘、银杏叶、葛花作为底方,参考16种中药类别而选择药物,实验研究显示预测处方能够显著改善NAFLD病理。HFD组相较空白组大鼠体质量、肝重、肝指数、内脏脂肪质量、体脂率、血清谷草转氨酶(aspartate aminotransferase,AST)、谷丙转氨酶(alanine aminotransferase,ALT)、甘油三酯(triglyceride,TG)、总胆固醇(total cholesterol,TC)、游离脂肪酸(free fatty acid,FFA)及肝组织TG含量均升高(P<0.01),且中药组相较HFD组体质量、肝重、肝指数、内脏脂肪质量、体脂率、血清AST、ALT、TG、TC、FFA及肝组织TG含量均降低(P<0.05);HFD组相较空白组肝组织TG含量升高(P<0.01),病理切片显示肝内出现显著的气球样变、炎症细胞聚集及部分肝细胞坏死。结论:NAFLD主要与热、毒、风、痰、瘀、湿相关,涉及了14种不同的证型,治疗以清热、解毒、化痰、止痛、健脾、祛风立法,且结合动物实验验证了桑叶、金银花、沙棘、银杏叶、葛花为底方对NAFLD的治疗效果。

关键词： 舒筋洗外用颗粒   骨关节炎   网络药理学   分子对接   多芯片分析  

摘要： 【目的】探讨舒筋洗外用颗粒治疗骨关节炎的潜在靶点及作用机制。【方法】从TCMSP、TCMIP、TCMID和HERB数据库中收集舒筋洗外用颗粒的化学成分及其靶点,从GEO数据库获取骨关节炎的相关靶基因。筛选共同靶点,利用Cytoscape软件构建“舒筋洗外用颗粒-化合物-骨关节炎-靶点”互作网络和“蛋白-蛋白”互作网络。通过DAVID数据库对交集靶点进行基因本体论(GO)和京都基因与基因组百科全书(KEGG)途径富集分析,选择度值最高的化合物和蛋白质,利用AutoDock Vina进行分子对接。【结果】舒筋洗外用颗粒中共有85个成分,915个靶点。获得骨关节炎的作用靶点4383个。舒筋洗外用颗粒与骨关节炎共有靶点248个。关键的靶蛋白有表皮生长因子受体(EGFR)、周期蛋白依赖性激酶1(CDK1)、基质金属蛋白酶9(MMP9),关键化合物有N-反式阿魏酰酪胺、黄藤素、蛇菰宁、金色酰胺醇酯、Saroaspidin A、木犀草素、五味子素、钩藤碱、钩藤碱A、山柰酚、胡椒碱。GO功能富集分析获得了489个生物过程、162个细胞成分和87个分子功能,KEGG途径富集分析获得100个与舒筋洗外用颗粒治疗相关的信号通路。分子对接结果表明,N-反式阿魏酰酪胺、胡椒碱和钩藤碱A分别与关键靶点EGFR、CDK1和MMP9具有良好的结合能力。【结论】舒筋洗外用颗粒可能通过N-反式阿魏酰酪胺、钩藤碱A、胡椒碱等关键有效成分与癌症通路、缺氧诱导因子1(HIF-1)通路和钙离子信号通路等中的关键靶点EGFR、CDK1以及MMP9相结合,发挥治疗骨关节炎的效果。

关键词： 火棘果实提取物   质谱分析   抗炎作用   网络药理学   分子对接  

摘要： 目的基于网络药理学预测火棘果实提取物的活性成分,并验证其抗炎作用。方法通过数据库筛选火棘果实提取物与炎症相关的靶点,并分析药物靶点与疾病靶点的交集;制备火棘果实提取物,使用质谱分析其化学成分;通过小鼠耳肿胀模型比较耳肿胀度,构建大鼠足跖肿胀模型,检测大鼠的足跖肿胀率及炎症因子[白细胞介素1β(interleukin-1β,IL-1β)、IL-6、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)和前列腺素E_(2)(prostaglandin E_(2),PGE_(2))]变化,计算其胸腺(脾脏)指数,从而评价火棘果实提取物的抗炎作用;构建小鼠单核巨噬细胞白血病细胞(RAW264.7)炎症模型,检测火棘果实提取物对细胞存活率、细胞上清液炎症因子NO、IL-1β、IL-6、TNF-α及PGE_(2)的浓度及其细胞蛋白炎症因子[IL-1β、IL-6、TNF-α、环氧化酶(cyclooxygenase-2,COX-2)]表达水平的影响;运用网络药理学方法进一步预测火棘果实提取物的作用分子靶点。结果预测了3种抗炎成分,识别出130个药物与疾病交集靶点;质谱分析鉴定火棘果实提取物中的11种化合物,原花青素B1、槲皮素、儿茶素与预测的抗炎成分一致;在二甲苯诱导的小鼠耳朵肿胀实验中,火棘低、中、高剂量组耳肿胀度低于对照组(P<0.05);在角叉菜胶诱导的大鼠足跖肿胀实验中,火棘各高剂量组足跖肿胀度低于对照组(P<0.05),火棘低、中、高剂量组IL-1β、IL-6和TNF-α表达降低(P<0.05);火棘中、高剂量组的PGE_(2)表达减少(P<0.05),火棘低、中、高剂量组胸腺和脾脏指数升高(P<0.05);RAW264.7细胞炎症模型实验中,细胞活性结果显示,火棘果实提取物的半抑制浓度(IC_(50))为242.1 mg/L,火棘各剂量组细胞上清液和蛋白中炎症因子IL-1β、IL-6、TNF-α的表达减少(P<0.05),NO、PGE_(2)、COX-2表达降低(P<0.05);蛋白质互作网络(protein-protein interaction,PPI)分析识别出33个核心靶点,基因本体论(gene ontology,GO)和京都基因与基因组百科全书(Kyoto encyclopedia of gene and genomes,KEGG)分析获得670个条目和152条与炎症相关的信号通路;活性成分与前6个关键靶点的结合能均<-5.0 kcal/mol。结论火棘果实提取物能够减少炎症因子和炎症介质的表达,从而发挥抗炎作用。

关键词： 肉芽肿性小叶性乳腺炎   阳和汤   网络药理学   作用机制   大鼠  

摘要： 目的运用网络药理学及分子对接探究阳和汤治疗肉芽肿性小叶性乳腺炎(GLM)的潜在靶点及通路,并进行实验验证。方法通过TCMSP、TCM-ID数据库及文献检索并筛选阳和汤活性成分和靶点,通过GeneCards、OMIM数据库检索GLM靶点,对药物靶点与疾病靶点取交集,构建蛋白相互作用网络,并进行GO和KEGG通路富集分析,对主要成分与关键靶点进行分子对接。将60只SD大鼠随机分为空白组、模型组、泼尼松龙组(0.005 g/kg)及阳和汤低、中、高剂量组(2.5、5.0、10.0 g/kg),除空白组外,其余组均构建GLM模型,各给药组予相应药物干预,连续14 d。记录大鼠体质量及乳腺肿块大小,采集乳腺超声声像图并进行炎症指数评分,HE染色观察大鼠乳腺组织形态,ELISA检测血清白细胞介素(IL)-1β、IL-6、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)含量,Western blot检测乳腺组织IL-1β、IL-6、TNF-α、核因子-κB抑制蛋白α(IκBα)、Toll样受体4(TLR4)、核因子-κB p65(p65)蛋白表达。结果筛选出阳和汤有效成分140种、靶点363个,与GLM交集靶点32个,主要涉及NF-κB、PI3K-Akt信号通路等,分子对接显示主要成分与关键靶点结合活性良好。与空白组比较,模型组大鼠乳房明显红肿,肿块大且乳腺炎症指数评分显著升高(P<0.01),超声可探及范围较大的片状低回声区,乳腺小叶内多种炎性细胞浸润并形成微小脓肿,模型组大鼠血清IL-1β、IL-6及TNF-α含量显著增加(P<0.01),乳腺组织IL-1β、IL-6、TNF-α、TLR4、p65蛋白表达显著升高(P<0.01),IκBα蛋白表达显著降低(P<0.05);与模型组比较,各治疗组大鼠乳房红肿均改善,肿块缩小,以泼尼松龙组及阳和汤高剂量组肿块缩小明显(P<0.05),泼尼松龙组及阳和汤各剂量组炎症指数评分不同程度下降(P<0.01),超声可见低回声区范围较小,乳腺小叶炎性细胞浸润减轻,肉芽肿及脓肿减少,泼尼松龙组及阳和汤各剂量组血清IL-1β、TNF-α含量明显降低(P<0.01),泼尼松龙组及阳和汤中、高剂量组血清IL-6含量明显降低(P<0.05,P<0.01),阳和汤高剂量组乳腺组织TLR4蛋白表达明显降低(P<0.05),泼尼松龙组及阳和汤各剂量组IL-1β、IL-6、TNF-α、p65蛋白表达明显降低(P<0.05,P<0.01),IκBα蛋白表达明显升高(P<0.01)。结论阳和汤可减轻GLM大鼠炎症反应,其作用机制可能与抑制TLR4/NF-κB信号通路相关。

关键词： 乳腺癌   龙胆泻肝经方   网络药理学   分子对接   分子动力学模拟  

摘要： 基于网络药理学、分子对接和分子动力学(molecular dynamics, MD)模拟技术分析龙胆泻肝经方治疗乳腺癌(breast cancer, BRCA)的作用机制。方法 通过网络药理学方法构建蛋白质相互作用(protein-protein interaction, PPI)网络和“化合物-靶点-通路”网络,得到关键靶点和关键中药成分;然后对获得的中药成分和核心靶点进行分子对接并对结合能低的复合物进行MD模拟验证。结果 最终得到68种中药成分,309个龙胆泻肝经方与BRCA的交集靶点;关键中药成分为龙胆苦苷和黄芩苷等,关键靶点为ESR1、AR、PTGS2等;龙胆泻肝经方治疗BRCA的生物学通路众多,主要功能为腺体发育、节律过程和对外源性刺激的反应等;KEGG分析表明,主要涉及PI3K-Akt信号通路、脂质与动脉粥样硬化和前列腺癌等;分子对接结果提示,所有成分-蛋白复合物具有良好的结合能力;MD模拟结果提示,复合物的稳定性较好,结合亲和力高。结论 龙胆泻肝经方治疗BRCA具有多成分、多靶点、多通路的特点,为拓展龙胆泻肝经方的适应症提供理论基础。

关键词： 原发性早泄   翘芍止泻合剂   网络药理学   分子对接   分子机制  

摘要： 目的通过网络药理学技术及分子对接技术预测翘芍止泄合剂(QSZX)治疗原发性早泄(PPE)的重要基因靶点以及主要活性成分。方法从TCMSP中筛选QSZX的主要活性成分,通过Genecards数据库、OMIM数据库查询PPE的相关靶点,通过STRING数据库分析药物—疾病基因靶点之间的作用关系,应用Cytoscape 3.8.2绘制QSZX防治PPE的成分—靶点作用网络图,在此基础上使用R 4.0.5进行GO和KEGG富集分析。筛选出QSZX治疗PPE的活性成分及主要基因靶点后,使用AutoDock Vina对其进行分子对接,并用R 4.0.5绘制分子对接结合能热图。结果筛选出QSZX的62种有效活性成分,治疗PPE的相关靶点128个以及重要作用信号通路157条,主要成分:槲皮素、异鼠李素、山奈酚、谷甾醇、丁子香萜等,关键作用靶点:HSP90AA1、TP53、RELA、JUN、CAV1、HIF1A等,主要通过调控脂质动脉粥样硬化、流体剪切应力及动脉粥样硬化、内分泌抵抗、IL-17通路等信号通路发挥其治疗作用。结论本研究初步揭示了QSZX中的主要活性成分槲皮素以及异鼠李素、山奈酚、谷甾醇、丁子香萜等,可能通过作用于多个靶点和调控多条通路治疗PPE。

关键词： 脓毒症   清热合剂   网络药理学   炎症状态   大鼠   信号通路  

摘要： 目的:基于网络药理学探讨清热合剂治疗脓毒症的作用机制。方法:利用TCMSP检索清热合剂组成药物的主要成分;通过疾病数据库检索与脓毒症相对应的靶点,构建药物-成分-靶点网络分析图;绘制韦恩图获得药物-疾病的交集靶点;并构建药物-疾病共同靶点的蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)网络;运用DAVID数据库进行基因本体(GO)功能、京都基因与基因组百科全书(KEGG)通路富集分析;将所涉及的重要靶点应用CB-Dock2软件完成分子对接。构建脓毒症大鼠模型,对清热合剂治疗脓毒症的作用进行验证。结果:清热合剂主要成分为槲皮素、木犀草素、山柰酚、β-谷甾醇等,与脓毒症潜在交集靶点有信号转导和转录激活因子3(STAT3)、丝氨酸/苏氨酸激酶1(AKT1)、V-rel网状内皮细胞病毒癌基因同源物A(RELA)、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-10(IL-10)等,GO功能与KEGG通路富集结果包括高级糖基化终末产物-受体(AGE-RAGE)通路、脂质和动脉粥样硬化、血流剪切力调控动脉粥样硬化、白细胞介素-17(IL-17)、TNF等信号通路。分子对接清热合剂主要成分与重要靶点均可实现良好对接,结合能<-7.0 kcal/mol。动物实验结果提示,随着清热合剂浓度的增加,脓毒症大鼠的存活率逐渐提高,且肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平逐步下降,改善促炎-抗炎失衡可能是其主要作用机制之一。结论:清热合剂可能通过调控STAT3、AKT1、RELA、MAPK、TNF、IL-6、IL-10等核心靶点及IL-17、TNF等炎症、免疫信号通路发挥治疗脓毒症的作用。

关键词： 胃复春   结直肠癌   网络药理学  

摘要： 背景本研究基于网络药理学和分子对接技术,探讨胃复春胶囊治疗结直肠癌的作用机制.研究假设胃复春中的活性成分(如猫眼草酚D、齐墩果酸、川陈皮素等)通过调控SRC、AKT1、TP53等核心靶点,影响脂质代谢、神经活性配体与受体的相互作用等通路,从而发挥抗肿瘤作用.目的本研究旨在分析胃复春胶囊对结直肠癌的治疗机制.方法利用中药系统药理学数据库(TCMSP)、Swiss Target Prediction数据库等工具,以及参考现有学术成果,选取胃复春胶囊中的关键成分及其潜在作用目标.利用Gene Cards、DisGeNET、Drug Bank、TTD及PharmGkb等数据库搜集与结直肠癌相关的目标信息,并运用Cytoscape软件建立成分-靶点-疾病的交互网络.研究还包括建立和分析蛋白质间相互作用网络(protein-protein interaction networks,PPI),以及通过Metascape进行基因本体分析(Gene Ontology,GO)及京都基因与基因组百科全书(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,KEGG)通路富集分析.使用Pymol 2.4.0对有效活性成分和靶点进行分子对接,并将其可视化.结果识别出38种活性成分和647个潜在靶点,其中活性成分与疾病靶点共有545个.构建了一至三级及核心目标的PPI网络,识别核心靶点包括SRC、AKT1、TP53等.GO功能富集分析涵盖了多个条目,KEGG通路富集分析主要涉及血脂与动脉粥样硬化、神经活性配体与受体的相互作用等.分子对接结果显示,这些活性成分与核心靶点之间存在高亲和力.结论胃复春胶囊通过猫眼草酚D(chrysosplenol D)、齐墩果酸(oleanolic acid)、川陈皮素(nobiletin)、熊果酸(ursolic acid)等活性成分,针对SRC,AKT1,TP53等靶点,通过调控血脂与动脉粥样硬化、神经活性配体与受体的相互作用等机制,对结直肠癌具有潜在治疗作用.

关键词： 三七   网络药理学   绒毛膜下血肿   绒毛膜下出血  

摘要： 目的基于网络药理学探讨中药三七治疗绒毛膜下血肿的作用机制。方法通过检索TCMSP、PubChem和SwissTargetPrediciton数据库得到三七的作用靶点;在DrugBank、GeneCards、OMIM和PharmGKB数据库检索绒毛膜下血肿(绒毛膜下出血)的疾病相关靶点;将筛选出的三七作用靶点与绒毛膜下血肿疾病相关靶点取交集,作为三七治疗绒毛膜下血肿的潜在作用靶点。通过STRING数据库构建潜在作用靶点的蛋白互作(PPI)网络,并筛选关键靶点;对潜在作用靶点进行基因本体论(GO)功能及京都基因与基因组百科全书(KEGG)通路富集分析,构建药物-化合物-疾病-靶点网络。结果获得三七治疗绒毛膜下血肿的潜在作用靶点26个;筛选得到雌激素受体1(ESR1)、信号转导与转录激活因子3(STAT3)、雄激素受体(AR)、孕激素受体(PGR)、成纤维细胞生长因子(FGF2)等关键靶点。潜在作用靶点GO功能富集分析得到82项生物途径(BP)条目、14项细胞组分(CC)条目、30项分子功能(MF)条目;KEGG通路富集分析共得到21条信号通路。结论三七可能通过ESR1、STAT3、AR、PGR、FGF2等关键靶点,作用于癌症通路、钙信号通路、神经活性配体-受体相互作用等主要信号通路,进而影响绒毛膜下血肿的核受体介导的类固醇激素信号通路、胞质钙离子浓度的正调节等生理过程,发挥治疗绒毛膜下血肿的作用。