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关键词： 急性疼痛   加速康复外科   围手术期管理   中枢神经系统   临床难题   躯体痛   慢性疼痛   镇痛药物  

摘要： 术后疼痛是手术后发生的急性疼痛,包括躯体痛、炎性痛与内脏痛等,通常持续不超过3~7天,术后疼痛管理是围手术期管理及加速康复外科的关键构成部分。近年来随着临床医学的进步,新的镇痛理念、镇痛药物、镇痛方法不断应用于临床,术后疼痛管理得以大力发展,但其现状仍不理想。2023年我国122家大型医院调查显示术后中重度疼痛的发生率高达48.7%。术后疼痛控制不佳严重影响患者术后康复、增加术后并发症、延迟出院时间、增加社会负担,此外,持续的疼痛刺激可引起中枢神经系统发生病理性重塑,使急性疼痛发展为难以控制的慢性疼痛,影响患者的远期生活质量。因此,如何做好术后疼痛管理仍然是一个亟待解决临床难题。

关键词： 菟丝子   骨关节炎   芝麻素   核因子κB信号通路   环氧合酶2   网络药理学   分子对接   炎症反应  

摘要： 背景:菟丝子具有补肝肾、益精髓的功效,而骨关节炎的主要病机为肝肾亏虚,推测菟丝子与骨关节炎之间有一定的联系。目的:基于网络药理学和分子对接的分析手段挖掘骨关节炎和菟丝子之间的潜在联系,对中药本草菟丝子的作用机制进行合理的推测与验证。方法:先在中草药数据库TCMSP中筛选菟丝子的有效活性成分和作用靶点,另在疾病数据库GeneCards、OMIM、TTD中收集骨关节炎的相关基因;取交集后进行一系列分析,并筛选出核心基因;通过对核心基因的富集分析选择菟丝子作用于骨关节炎的通路,通过分子对接验证核心基因的作用,并依此选择合适的有效活性成分进行实验验证。结果与结论:①筛选出11种菟丝子的有效活性成分,菟丝子和骨关节炎有66个交集靶点基因,后续筛选出12个核心基因,包括肿瘤坏死因子、白细胞介素1B、TP53、RACα丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(AKT1)、血管内皮生长因子A、基质金属蛋白酶9、前列腺素过氧合酶2、胱天蛋白酶3、表皮生长因子、过氧化物酶体增生激活受体γ、白细胞介素10、血管细胞黏附因子1;②对核心基因进行富集分析后,选择经典炎症通路核因子κB信号通路进行后续菟丝子缓解骨关节炎炎症的分析验证;根据各活性成分和通路核心基因前列腺素过氧合酶2进行分子对接后得到的结果,选择亲和力最高的芝麻素进行后续细胞实验验证,结果证实了菟丝子的有效成分芝麻素可以通过抑制白细胞介素1β诱导的核因子κB信号通路降低环氧合酶2的表达;③结果表明,菟丝子的活性有效成分芝麻素通过抑制白细胞介素1β诱导的核因子κB信号通路降低环氧合酶2的表达,达到改善骨关节炎炎症的作用,证实了菟丝子在骨关节炎方面的治疗效果。

关键词： 紫苏   指纹图谱   质量标志物   网络药理学   化学成分  

摘要： 基于UPLC指纹图谱和网络药理学法分析并筛选紫苏潜在质量标志物(Q-Marker)。首先建立15批紫苏叶及14批紫苏梗的指纹图谱,并对不同来源、批次的紫苏叶和紫苏梗中的成分及含量进行比较,标定紫苏不同部位指纹图谱的共有峰和非共有峰;采用网络药理学法构建紫苏“成分-靶点”网络图,并构建靶点蛋白互作网络图,预测紫苏Q-Marker。本研究建立的紫苏不同部位的指纹图谱,共检测到了5种成分,其中迷迭香酸、咖啡酸、木犀草素-7-O-葡萄糖醛酸苷、木犀草素-7-O-二葡萄糖醛酸苷为叶和梗的共有成分,芹菜素-7-O-葡萄糖醛酸苷为紫苏叶特有成分。筛选得到包括MAPK1、PIK3CA等在内的14个核心靶点,对以上靶点进行GO和KEGG功能分析可知涉及肿瘤坏死因子、新冠肺炎、脂质和动脉粥样硬化等通路,最后构建“成分-靶点-通路”网络图,选取排名前4的靶蛋白与4个成分进行分子对接验证,结果显示成分与蛋白之间具有十分良好的结合性能。本实验基于UPLC法建立紫苏不同部位多成分含量测定方法,此方法操作简单、准确度高,可作为紫苏质量检测的参考方法;同时结合网络药理学和分子对接技术预测迷迭香酸、咖啡酸、木犀草素-7-O-葡萄糖醛酸苷、木犀草素-7-O-二葡萄糖醛酸苷为紫苏潜在质量标志物,以此来评价紫苏“多成分-多靶点-多通路”的协同作用,为紫苏的质量控制提供了理论依据,同时也为后续的紫苏药效物质基础和作用机制提供坚实的基础。

关键词： 网络药理学   创新型人才   科教一体化   医学综合设计性实验  

摘要： 网络药理学分析药物在疾病治疗中所涉及的关键靶点、信号转导途径及其潜在作用机制,探究中药单味药及复方的药理学作用。通过构建“药物-靶点-信号通路-疾病”的网络,从分析药效的物质机理到系统地探讨药物与疾病之间的联系,达到研究药物对机体作用的目的,这对药物及疾病的研究有很大的推动作用。“医学综合设计性实验”为我校医学实验教学中心为培养大学生思维开发为主的一门科教融合特色课程,旨在引导大学生具备科研设计的逻辑思维,并初步掌握实验设计的方法。目的是以提高学生创新思维和创新意识为主。因此本文通过网络药理学与分子生物学的结合在整合“科教一体化”同时,引导大学生更多的参与创新性实验计划项目,从而进一步提高大学生的创新能力和创新意识,加强思考及解决问题的能力。

关键词： 参苓白术散   溃疡性结肠炎   肠易激综合征   异病同治   网络药理学  

摘要： 通过网络药理学构建参苓白术散与溃疡性结肠炎及肠易激综合征的生物分子网络,探究药物与疾病之间相互作用的潜在机制。方法 数据收集:TCMSP和HERB数据库,DisGeNET、GeneCards、OMIM数据库分别收集参苓白术散的药物活性成分和作用靶点、溃疡性结肠炎与肠易激综合征的疾病相关治疗靶点;网络分析:Venny2.1.0及STRING数据库分别预测药物与疾病共同治疗靶点及参苓白术散核心靶点;网络构建:Cytoscape软件、STRING数据库构建分子生物网络构建分子生物网络及蛋白互作网络。GO及KEGG进行富集分析并绘制气泡图。结果 参苓白术散中活性成分主要包括槲皮素、山奈酚、木犀草素、柚皮素、7-甲氧基-2-甲基异黄酮等,其活性成分作用于SRC、TNF、IL-6、IL-1β、AKT1等核心靶点,对癌症信号通路、IL-17信号通路、NF-ΚB信号通路等途径发挥干预治疗作用。结论 癌症信号通路、IL-17信号通路、NF-ΚB信号通路可能是参苓白术散异病同治溃疡性结肠炎和肠易激综合征的作用机制。

关键词： 网络药理学   糖尿病肾病   人参   黄连   三七  

摘要： 目的 应用网络药理学的研究方法筛选人参—黄连—三七药串治疗糖尿病肾病的作用靶点及相关信号通路,通过动物实验明确其疗效与作用机制。方法 运用Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform(TCMSP)数据库检索获取人参—黄连—三七的主要化学成分以及相关作用靶点;使用DisGeNET筛选胰岛素抵抗与糖尿病肾病的相关靶标基因;通过Venn软件筛选出药物与疾病的共同作用靶点;构建出疾病—靶点—成分—药物网络;使用STRING数据库完成蛋白质—蛋白质相互作用网络(protein-protein interaction networks, PPI)的构建;通过基因本体(gene ontology, GO)富集分析和京都基因与基因组百科全书(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes, KEGG)通路富集分析对有效作用靶点进行分析。以db/db小鼠作为动物模型,于给药第4、第8周后留取各组小鼠8小时尿液,检测各组小鼠尿微量白蛋白排泄水平;采用蛋白免疫印迹法法对网络药理学的研究预测的关键通路及靶点进行进一步的实验验证。结果 本研究共筛选得到人参—黄连—三七药串的人参皂苷Rh2、人参皂苷F2、槲皮素、小檗碱等39种有效成分;获得人参—黄连—三七药串治疗糖尿病肾病潜在靶点18个,其中PTEN、CCL2、IL6、TNF、HIF1A等11个与其他靶点相互作用较强,可能在网络中起到关键作用;通过GO分析和KEGG分析分别获得2595个条目和107条信号通路,其中包括磷脂酰肌醇-3-激酶丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶(phosphatidylinositol-3-kinase/protein kinase B,PI3K/Akt)信号通路、晚期糖基化终末产物—晚期糖基化终末产物受体信号通路、低氧诱导因子-1信号通路、细胞迁移的正调控、细胞因子活性、细胞因子受体结合、血小板α颗粒等。动物实验显示,在给药第4周及第8周后,中药组小鼠尿微量白蛋白排泄水平均较模型组下降(P<0.05)。对于PI3K/Akt信号通路的相关蛋白检测结果表明,中药组小鼠肾脏PI3K、p-Akt表达水平较模型组明显下降(P<0.05),磷酸酶张力蛋白同源物(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten, PTEN)水平较模型组升高(P<0.05)。结论 人参—黄连—三七药串能够有效改善db/db小鼠糖尿病肾病引起的蛋白尿,其作用机制可能与激活PTEN抑制PI3K/Akt信号通路有关。

关键词： 大黄酸   网络药理学   结肠癌   作用机制   分子对接  

摘要： 目的:通过网络药理学结合分子对接技术研究大黄酸治疗结肠癌的潜在机制。方法:利用中药系统药理学数据库分析网站筛选出大黄酸的潜在作用靶点,在疾病数据库中筛查出结肠癌的相关靶点,将两者取交集得到大黄酸治疗结肠癌的相关靶点;使用蛋白分析数据平台对获得的靶点进行蛋白互作分析,构建相互作用网络;利用DAVID数据库对获得的靶点基因进行GO功能分析及KEGG通路分析;通过分子对接,研究大黄酸与关键靶点的结合机制。结果:大黄酸具有41个治疗结肠癌的相关靶点,并根据蛋白互作网络筛选出Akt1、HSP90AA1、EGFR、KDR、ESR1等多个核心靶点,这些靶点主要富集的通路有脂质和动脉粥样硬化、癌症的通路、雌激素信号通路、MAPK信号通路、PI3K-Akt信号通路等信号通路。通过分子对接发现,大黄酸与关键靶点之间的亲和能均低于-5.0 kcal/mol,表明大黄酸与这些靶点均有较好的结合活性。结论:基于网络药理学和分子对接技术筛选出大黄酸治疗结肠癌的核心靶点基因和主要信号通路,为进一步开展大黄酸抗肿瘤作用研究提供了新思路。

关键词： 杜仲   肺动脉高压   网络药理学   分子对接   作用机制  

摘要： 目的基于动物实验与网络药理学及分子对接技术探讨杜仲治疗肺动脉高压(PH)的分子机制。方法(1)构建野百合碱(MCT)诱导的PH大鼠模型,观察杜仲提取物对PH大鼠的治疗作用,利用HE染色观察肺组织的形态学变化,酶联免疫分析检测外周血浆中炎症因子HMGB1、TNF-α、IL-1β及IL-6水平。(2)基于TCMSP、GeneCards、OMIM、TTD以及DrugBank等公共数据库信息,筛选出杜仲和PH的靶点基因,进行靶点标准化;运用Cytoscape 3.9.1软件构建杜仲活性成分-PH-靶点网络;将获得的关键靶标上传到STRING 11.0数据库,用于蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)网络分析;通过拓扑分析确定杜仲治疗PH的核心靶标,并进行GO功能富集分析和KEGG信号通路富集分析;结合分子对接技术验证杜仲治疗PH的活性成分与核心靶标之间结合活性。(3)利用免疫组织化学染色检测潜在靶点的蛋白表达水平。结果(1)动物实验结果表明,杜仲提取物可以降低MCT诱导PH大鼠的右心室收缩压(RVSP),缓解右心室肥厚及肺血管重构,降低外周血浆中HMGB1、IL-1β、IL-6及TNF-α水平。(2)网络药理学结果显示,筛选得到杜仲活性成分25种,相关靶点195个,PH相关靶点6416个。杜仲治疗PH的潜在核心靶点19个。GO功能富集分析共获得2789个条目,包括生物过程2477条、细胞组分101条及分子功能211条。KEGG信号通路富集分析,其中主要信号通路包括PI3K-Akt信号通路、IL-17信号通路及TNF信号通路等。分子对接显示,杜仲核心活性成分与靶点有较强结合能力。(3)免疫组织化学染色显示杜仲提取物明显降低了PH大鼠肺组织中AKT1、ESR1、STAT3和IL-6的表达,而增加了TP53的表达水平。结论本研究初步揭示了杜仲可通过多成分、多靶点、多途径发挥治疗PH的作用,为其临床应用和深度开发提供研究基础。

关键词： 药理学   双一流   研究生   科研素养   创新能力  

摘要： “双一流”建设是党中央、国务院在新的历史时期为实现高等教育强国的重大举措。研究生教育是培养创新人才的重要途径,为构建“双一流”提供重要支撑。“双一流”视域下加强药理学研究生科研素质和创新能力培养,提高研究生培养质量,适应时代需要具有重要意义。本文探讨了郑州大学院药理学研究生培养实践中提升研究生科研素质和创新能力的经验,以期为培养创新能力强的高素质药理学专业人才提供新思路。

关键词： 柴胡疏肝散   抑郁症   网络药理学   分子对接   作用机制   大鼠  

摘要： 目的基于网络药理学、分子对接技术预测柴胡疏肝散治疗抑郁症的作用机制,并利用慢性不可预见性温和应激(CUMS)抑郁模型大鼠进行实验验证。方法通过TCMSP数据库检索柴胡疏肝散活性成分,获取药物靶点,通过DisGeNET、GeneCards、GEO数据库检索抑郁症靶点,通过构建蛋白相互作用(PPI)网络及GO和KEGG通路富集分析确定柴胡疏肝散治疗抑郁症的作用途径,对主要活性成分和靶点进行分子对接。采用CUMS结合孤养建立大鼠抑郁模型,给予柴胡疏肝散和PI3K特异性抑制剂LY294002干预,通过Western blot和qPCR分别检测大鼠海马组织相关蛋白和mRNA表达,ELISA检测海马组织单胺类神经递质5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NE)含量,并与作用途径进行整合分析。结果通过检索和筛选得到柴胡疏肝散治疗抑郁症的活性成分118个和潜在靶点74个,KEGG通路富集分析表明柴胡疏肝散治疗抑郁症的作用途径主要与PI3K-Akt信号通路、糖尿病并发症中的AGE-RAGE信号通路等有关。分子对接显示,活性成分槲皮素、山柰酚、β-谷甾醇、异鼠李素、柚皮素与靶点AKT1、PIK3CA、GSK3B、IL6、IL1B结合活性较好。动物实验显示,柴胡疏肝散可有效改善模型大鼠抑郁样行为,提高大鼠海马组织PI3K、Akt磷酸化水平,下调GSK3β表达,提高5-HT、NE含量,LY294002可逆转柴胡疏肝散的效果。整合分析结果表明,柴胡疏肝散治疗抑郁症的作用途径PI3K/Akt信号通路与5-HT、NE代谢密切相关。结论柴胡疏肝散可通过激活PI3K/Akt信号通路,抑制GSK3β表达并提高单胺类神经递质5-HT、NE水平,从而发挥抗抑郁作用。