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关键词： 小细胞肺癌   Mobocertinib   药理学   EGFR20号外显子插入突变   跨膜受体酪氨酸激酶抑制剂  

摘要： 肺癌是全球常见的恶性肿瘤之一,包括非小细胞肺癌和小细胞肺癌两种病理类型,其中,对于部分晚期非小细胞肺癌患者存在有意义的突变靶点,可首选靶向药物治疗。EGFR20号外显子插入(exon 20 insertion,ex20ins)突变是非小细胞肺癌罕见突变,通常对现有的靶向药物耐药,目前缺乏有效的靶向治疗药物。Mobocertinib是一种靶向EGFR ex20ins的新型小分子口服药物,2021年9月15日经美国FDA批准上市用于具有EGFR ex20ins突变的局部晚期或转移性NSCLC成年患者的治疗。本文对该药物的作用机制、药物效应动力学、药物代谢动力学、临床疗效及安全性等方面进行综述总结,为临床使用该药提供一定的参考。

关键词： 网络药理学   分子对接技术   川牛膝-当归   治疗   膝骨性关节炎   作用机制  

摘要： 目的基于网络药理学和分子对接技术分析川牛膝-当归治疗膝骨性关节炎的作用机制,为后期进一步开展基础研究提供科学依据。方法通过TCMSP数据库筛选川牛膝-当归的有效活性成分,并对其靶点进行预测。通过OMIM、Genecards等数据库筛选膝骨性关节炎的相关靶点。利用Uniprot对获取靶点进行标准化,Venny在线平台作图取药物成分和疾病靶点的共同靶点。将共同靶点导入STRING平台构建PPI网络,运用Cytoscape进行可视化。通过内置的Network Analyzer分析节点的拓扑参数,运行CytoHubba插件计算筛选核心靶点。随后,利用metascape平台对交集靶点进行GO、KEGG富集可视化,并构建药物成分-靶点-通路的多维网络图。最后利用分子对接模拟活性成分作用于靶蛋白的结合情况。结果根据筛选条件(OB≥30%,DL≥0.18)和查阅文献,共获得6个活性成分和133个相关靶点。药物-疾病的共同靶点蛋白有58个,PPI中筛选获得核心靶点有TNF、TP53、CASP3、MYC、CCL2、CXCL8、NFKBIA、PTGS2等。成分-靶点-通路网络图显示,槲皮素、β-谷甾醇、豆甾醇等是核心活性成分。PTGS2、CASP3、CASP8、MAPK14、CHUK、BCL2、BAX、TNF等的Degree值较高。GO功能分析发现,共同靶点生物学进程包括细胞群增殖的负向调节、对激素的应答、细胞粘附的调节、免疫应答、细胞分化的负向调节等方面。细胞组分主要包含薄膜筏、膜微域、转录调节器复合体、细胞外基质等方面。分子功能主要是DNA结合转录因子结合、转录因子结合、蛋白的特异性结合、RNA聚合酶II特异性DNA结合转录因子结合等方面。KEGG通路的富集分析显示,共同靶点主要通过癌症信号通路、AGE-RAGE信号通路、脂质与动脉粥样硬化、流体剪切应力与动脉粥样硬化、IL-17信号通路等途径发挥治疗作用。分子对接验证表明,川牛膝-当归主要活性成分与核心靶点均具有良好的结合能力。结论川牛膝-当归的活性成分主要通过下调相关炎症因子(包括细胞因子、黏附分子、趋化因子和基质金属蛋白酶)的表达、调控软骨细胞凋亡、增殖,抑制软骨细胞外基质的降解等机制而发挥治疗作用。

关键词： 术后疼痛   神经性病理性疼痛   术后疼痛综合征   柴胡   芍药   网络药理学  

摘要： 本研究利用网络药理学结合分子对接,探究柴胡-芍药治疗术后疼痛(Postoperative pain,PP)的活性成分、关键作用靶点及潜在的分子机制。从数据库中检索并收集柴胡及芍药的有效活性成分和对应靶点以及术后疼痛靶点。采用术后疼痛综合征(Postoperative pain syndrome,PPS)及神经性病理性疼痛(Neuropathic pain,NP)相关的靶点,通过网络药理学分析出柴胡-芍药治疗术后疼痛的活性成分、成分一疾病的交集靶点以及可能的信号通路。通过分子对接预测活性成分与靶点蛋白的结合能力,经过一系列的分析,在满足筛选条件的18个成分中共筛选鉴定出5个生物活性成分豆甾醇、山柰酚、beta-sitosterol、Areapilin、isorhamnetin及36个柴胡芍药治疗术后疼痛的作用靶点,其中MAPK8、HMOX1、RELA、NOS2、JUN、PTGS2、PPARG、TNF、IL-6是柴胡-芍药治疗术后疼痛的关键靶点。基因本体论(GO)与京都基因和基因组百科全书(KEGG)分析结果显示,TNF signaling pathway、IL-17 signaling pathway和C-type lectin receptor signaling pathway通路可能在柴胡-芍药治疗术后疼痛中发挥重要作用。分子对接的结果显示,两个生物活性成分均可较好结合,其中谷甾醇与TNF的结合能负值最大,可能是柴胡-芍药治疗术后疼痛有效活性成分。本研究通过成分-靶点-疾病的角度初步预测和验证了“柴胡-芍药”对治疗PP的药理和分子机制,为后续研究提供参考。

关键词： 板参散   脂肪肝综合征   网络药理学   分子对接   作用机制  

摘要： 为探究板参散防治蛋鸡脂肪肝综合征的作用机制,试验使用高能低蛋白日粮饲喂蛋鸡造模,检测板参散对模型蛋鸡肝脏组织形态和肝脏抗氧化性的影响,然后采用网络药理学方法获得板参散防治脂肪肝综合征的靶点蛋白信息,并对其进行蛋白互作关系分析、GO功能注释、KEGG信号通路富集分析和分子对接分析。结果表明:与模型组相比,饲喂板参散的药物组蛋鸡肝细胞内脂肪小滴蓄积减少,肝细胞形态结构正常,肝细胞间隙清晰,肝脏丙二醛含量显著降低(P<0.05),总抗氧化能力显著提高(P<0.05);筛选得到板参散中β-谷甾醇、木犀草素、丹参酮ⅡA及隐丹参酮等89个活性成分,其主要作用于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶Akt(AKT1)、肿瘤抗原P53(TP53)和信号转导子与转录激活子3(STAT3)等94个潜在蛋白靶点,β-谷甾醇、木犀草素、丹参酮ⅡA与关键靶点AKT1、TP53均具有良好的分子对接活性;核心靶点主要富集于细胞凋亡过程的负调控、细胞凋亡过程的正调控和RNA聚合酶Ⅱ启动子转录的正调控等生物学过程,大分子复合物、核质、受体复合物等细胞组分,酶结合和相同蛋白结合等分子功能,以及脂质和动脉粥样硬化、PI3K/Akt信号通路、缺氧诱导因子信号通路等信号通路。说明板参散可通过多成分、多靶点、多通路机制防治脂肪肝。

关键词： 西黄丸   宫颈癌   网络药理学   分子对接   表雄酮   槲皮素   雄甾酮   肿瘤蛋白P53   白细胞介素-17  

摘要： 目的利用网络药理学和分子对接的方法研究西黄丸治疗宫颈癌的分子机制。方法采用计算机检索TCMSP、BATMAN-TCM数据库,并筛选西黄丸的有效活性成分及作用靶点。检索OMIM、GeneCards数据库,获得宫颈癌的疾病靶点,合并去重后,与西黄丸获得的有效成分靶点取交集。运用String数据库构建蛋白质相互作用(PPI)网络图。利用Cytoscape3.9.1软件进行可视化,并采用DAVID数据库对交集基因进行(GO)功能富集分析和京都基因与基因组百科全书(KEGG)通路富集分析。最后运用AutoDock Vina、Pymol软件进行分子对接验证。结果筛选得到西黄丸70个主要活性成分,包括表雄酮、槲皮素、雄甾酮等。与宫颈癌相关的靶点有116个,核心靶点有肿瘤蛋白P53(TP53)、表皮生长因子受体(EGFR)、蛋白激酶B1(Akt1)、白细胞介素(IL)-6、原癌基因(MYC)、转录因子AP-1(JUN)、半胱氨酸蛋白酶3(CASP3)、IL-1B、肿瘤坏死因子(TNF)、雌激素受体1(ESR1)、B淋巴细胞2(Bcl-2)、低氧诱导因子-1A(HIF-1A)、基质金属蛋白酶9(MMP9)、V-Rel网状内皮增生病毒癌基因同源物A(RELA)等。GO和KEGG分析结果显示,西黄丸治疗宫颈癌的重要通路有IL-17、TNF、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/Akt、p53、HIF-1等信号通路。分子对接结果显示:西黄丸的主要成分与核心靶点有良好的对接效果。结论西黄丸主要通过调节IL-17、TNF、PI3K/Akt、p53,HIF-1等信号通路治疗宫颈癌。

关键词： 黄杜鹃根   化学成分   分离鉴定   网络药理学   镇痛  

摘要： 研究黄杜鹃根的化学成分及镇痛的作用机制,为揭示黄杜鹃根镇痛药效物质基础提供理论依据。本文运用大孔树脂、硅胶柱色谱和制备色谱对黄杜鹃根进行化学成分分离,利用^(1)H NMR、^(13)C NMR、MS等波谱数据鉴定化合物的结构;综合成分结果联合网络药理学分析黄杜鹃根镇痛作用的主要靶点和关键通路。结果表明,共分离鉴定得到9个化合物:3个二氢查尔酮类化合物,分别是4’-O-甲基根皮苷(1)、根皮素4’-O-葡萄糖苷(2)、根皮素(3);3个三萜类化合物,分别是齐墩果酸(4)、白桦酸(5)、熊果酸(6);3个脂肪酸类化合物,分别是棕榈酸(7)、硬脂酸(8)、山嵛酸(9);网络药理学结果表明,分离得到的9个化合物主要作用在MAPK1、MAPK3、MAPK8、IL-6、CASP3等靶点,通过调控花生四烯酸代谢、炎症介质对色氨酸通道等信号通路发挥抗炎镇痛作用。该研究初步阐明黄杜鹃根的化学成分及潜在的作用机制,为筛选黄杜鹃根镇痛的药效成分及深入阐明作用机制提供了理论依据。

关键词： 生脉散   糖尿病心肌病   网络药理学   作用机制  

摘要： 目的 利用网络药理学方法探讨生脉散治疗糖尿病心肌病(DCM)的物质基础及作用机制。方法 通过TCMSP、BATMAN-TCM数据库、TCMID数据库、UniProt数据库获取生脉散有效成分及靶点;检索GeneCards、OMIM、PharmGKB、DrugBank数据库获得DCM相关靶点。两者取交集得到生脉散与DCM的共同靶点,采用Cytoscape3.8.0软件构建“药物成分-疾病靶点”网络,使用STRING数据库构建蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)关系并绘制PPI网络,将PPI网络导入Cytoscape3.8.0进行拓扑结构分析,筛选核心靶点,采用R4.2.0软件进行GO功能和KEGG通路富集分析。结果 得到生脉散52个有效成分,包括N-反式-阿魏酰酪胺、山柰酚、红门兰醇、鲁斯可皂苷元、甲基麦冬黄烷酮B、甲基麦冬黄烷酮A、麦冬二氢高异黄酮A、麦冬二氢高异黄酮E、β-谷甾醇、豆甾醇等;获得195个生脉散治疗DCM相关的共同靶点,核心靶点包括STAT3、JUN、AKT1、RELA、MAPK14等。GO功能富集分析得到生物过程2 348个、细胞组分74个、分子功能197个,主要涉及对外来生物刺激的反应、衰老、细胞对非生物刺激的反应等;KEGG通路富集分析得到177条相关信号通路,包括脂质和动脉粥样硬化、流体剪切应力与动脉粥样硬化、AGE-RAGE信号通路、IL-17信号通路、PI3K-Akt信号通路等。结论 生脉散通过山柰酚、β-谷甾醇、豆甾醇及甲基麦冬黄烷酮B等高异黄酮类化合物,作用于STAT3、AKT1、MAPK14等靶点,介导AGE-RAGE信号通路、IL-17信号通路、PI3K-Akt信号通路等,发挥调节炎症、氧化应激、心肌纤维化等作用,从而防治DCM。

关键词： 网络药理学   扶正解毒汤   膀胱癌   作用机制  

摘要： 目的:基于网络药理学及分子对接方法分析扶正解毒汤多成分、多靶点、多信号通路治疗膀胱癌的作用机制。方法:通过TCMSP、UniProt数据库,获得符合条件的中药有效成分及靶点。运用GeneCards数据库获得疾病靶点,通过Venny软件获取共同靶点,利用Cytoscape软件构建网络图。基于STRING数据库构建PPI网络,利用Cytoscape软件进行分析。利用Autodock、pymol软件进行分子对接验证。运用DAVID数据库对药物靶点进行GO功能和KEGG通路富集分析,利用R语言进行可视化。结果:槲皮素、山柰酚、β-谷甾醇、豆甾醇可能是扶正解毒汤作用于膀胱癌的核心成分,筛选得到药物作用于疾病的关键靶点有AKT1、TP53、VEGFA等,信号通路主要集中在PI3K-Akt信号通路及MAPK信号通路。结论:扶正解毒汤治疗膀胱癌是通过多成分、多靶点、多信号通路起作用。

关键词： 延胡索   赤芍   网络药理学   盆腔炎  

摘要： 目的:采用网络药理学及分子对接的方法,研究延胡索-赤芍治疗盆腔炎的潜在性靶点及数据信号通路。方法:依靠TCMSP平台查找延胡索-赤芍口服OB≥30%和DL≥0.18的活性成分及作用靶点。根据OMIM、GeneCards等数据库检索盆腔炎有关病症靶点,获得延胡索-赤芍中相关成分的靶点和盆腔炎靶基因。选用cytoscape3.7.1软件构建数据可视化的“药品-活性成份-靶点-疾病”关联网络结构图,然后进行GO和KEGG通路富集通路分析,进一步对筛选得到靶点较多的活性成分和靶点进行分子对接。结果:挑选获得70种潜在的药效成分,219个化学物质靶点,3954个盆腔炎有关靶基因。二者取交集后得到疾病和药物活性成份100个相同靶点。GO作用富集分析获得74个GO内容;KEGG通路富集分析挑选出140条数据信号通路。分子对接显示β-谷甾醇、豆固醇、狮足草碱和PTGS2、PTGS1、RXRA等靶点有较强亲和能力。结论:延胡索-赤芍可能是通过PTGS2、PTGS1、RXRA、OPRM等关键靶点发挥多成分-多靶点-多通路盆腔炎的治疗作用。

关键词： 柴胡   抗抑郁   质量标志物(Q-Marker)   超高效液相色谱-四极杆-飞行时间串联质谱法(UPLC-Q-TOF-MS)   网络药理学   中药饮片   磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)信号通路  

摘要： 目的:基于超高效液相色谱-四极杆-飞行时间串联质谱法(UPLC-Q-TOF-MS)、多元统计分析和网络药理学方法确定生柴胡、醋柴胡抗抑郁作用的质量标志物(Q-Marker)及其作用机制。方法:通过UPLC-Q-TOF-MS获得生柴胡、醋柴胡饮片的化学物质基础,采用主成分分析(PCA)和正交偏最小二乘法-判别分析(OPLS-DA)筛选柴胡醋制前后发生显著变化的成分作为候选Q-Marker,运用网络药理学方法构建柴胡抗抑郁的“疾病-药物-成分-靶点”网络,确定生柴胡、醋柴胡抗抑郁Q-Marker。将大鼠随机分为空白组、模型组、氟西汀组(2.67 mg·kg^(-1))和柴胡总皂苷组(0.72 mg·kg^(-1)),除空白组外,其余各组大鼠均采用慢性温和不可预知性应激法(CUMS)造模,造模开始3周后灌胃给药,各给药组给予相应剂量药物,1次/d,连续4周,空白组及模型组给予10 m L·kg^(-1)生理盐水,于造模前1天、造模21 d和给药28 d对各组大鼠进行体质量称量、糖水偏好实验和旷场实验;于给药28 d后,采用实时荧光定量聚合酶链式反应(Real-time PCR)检测各组大鼠海马组织磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)、蛋白激酶B(Akt)、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(m TOR)、糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)、叉头框转录因子O3a(Fox O3a)、β-连环蛋白(β-catenin)m RNA表达水平,蛋白免疫印迹法(Western blot)检测各组大鼠海马组织PI3K、Akt、m TOR、Fox O3a蛋白表达水平。结果:共19种成分在柴胡醋制前后发生明显变化,通过S-plot差异标志物筛选确定柴胡皂苷A、柴胡皂苷B1、柴胡皂苷B2、柴胡皂苷C、柴胡皂苷D等9种成分为柴胡饮片的潜在Q-Marker,结合“疾病-药物-成分-靶点”网络,确定柴胡皂苷A、柴胡皂苷B1、柴胡皂苷B2、柴胡皂苷D作为生柴胡、醋柴胡抗抑郁的Q-Marker。药效结果显示,给药28 d后,与空白组比较,模型组、氟西汀组和柴胡总皂苷组大鼠的体质量、糖水偏好指数及旷场实验总分均显著降低(P<0.01);与模型组比较,柴胡总皂苷组大鼠的体质量、糖水偏好指数及旷场实验总分均显著增加(P<0.01)。与空白组比较,模型组大鼠海马组织PI3K、Akt、m TOR、β-catenin m RNA表达水平明显减少,差异具有统计学意义(P<0.05),GSK-3β、Fox O3a m RNA表达水平明显增加,差异具有统计学意义(P<0.05);与模型组比较,柴胡总皂苷组大鼠海马PI3K、Akt、m TOR、β-catenin m RNA表达水平明显增加,差异具有统计学意义(P<0.05),GSK-3β、Fox O3a m RNA表达水平明显减少,差异具有统计学意义(P<0.05)。与空白组比较,模型组大鼠海马组织Akt、m TOR蛋白表达水平显著减少(P<0.01),PI3K和Fox O3a的蛋白表达水平显著增加(P<0.01);与模型组比较,柴胡总皂苷组大鼠海马组织Akt蛋白表达水平显著增加,差异具有统计学意义(P<0.01),m TOR表达水平增加,但差异无统计学意义,PI3K和Fox O3a的蛋白表达水平显著减少,差异具有统计学意义(P<0.01)。结论:柴胡醋制前后的化学成分发生较大变化,经物质基础、药效学、网络药理学及信号通路研究确定生柴胡、醋柴胡抗抑郁Q-Marker,为柴胡饮片质量控制、药效物质基础及炮制机制的进一步研究提供参考。