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关键词： 网络药理学   分子对接   当归黄芪超滤物   冠状动脉微血管疾病   细胞焦亡  

摘要： 为了探讨当归黄芪超滤物改善冠状动脉微血管疾病的作用机制,利用网络药理学与分子对接检索TCMSP、UniProt数据库筛选当归黄芪超滤物活性成分和作用靶点;通过DisGeNET等数据库得到疾病靶点;利用Venny2.1.0获取交集靶点;使用STRING数据库构建蛋白-蛋白相互作用(Protein-Protein Interaction, PPI)网络;Metascape平台进行GO功能和KEGG通路富集分析,PyMOL对活性成分和关键靶点做分子对接验证.筛选出1 185个药物作用靶点,2 307个疾病靶点,217个交集靶点;获得β-谷甾醇、槲皮素、黄芪甲苷等22个活性成分,得到NLRP3、IL1β、CASP1等61个关键靶点;KEGG分析获得了272条信号通路,包括NOD样受体通路、NF-kappa B通路等.分子对接的最小结合能均<-5.0 kJ·mol^(-1),表明相互对接良好.初步预测了当归黄芪超滤物改善冠状动脉微血管疾病的核心靶点和信号通路,并进行了分子对接验证,为进一步体内外实验提供了思路.

关键词： 慢性肾功能衰竭   网络药理学   作用机制   巴元明  

摘要： 目的:基于网络药理学方法探讨巴元明治疗慢性肾功能衰竭(chronic renal failure,CRF)核心药物的作用机制。方法:通过中医药整合药理学研究平台(integrative pharmacology-based research platform of traditional Chinese medicine,TCMIP)V2.0数据库检索巴元明治疗CRF核心药物(黄芪、党参、生地黄、山药、山茱萸、茯苓、白茅根、茜草、金樱子、芡实、黄柏、穿山龙)的化学成分,进而筛选核心药物的作用靶点。从TCMIP V2.0数据库获取CRF疾病靶点,将核心药物作用靶点与CRF疾病靶点进行匹配,所得靶点即为核心靶点。通过TCMIP V2.0数据库构建核心药物作用靶点与CRF疾病靶点的蛋白质-蛋白质相互作用(protein-protein interaction,PPI)网络,计算网络拓扑特征值从而筛选关键靶点。构建“核心药物-活性成分-关键靶点”的多维关系网络,采用David v 6.7数据库进行基因本体(gene ontology,GO)和京都基因与基因组百科全书(Kyoto encyclopedia of genes and genomes,KEGG)富集分析。结果:12个核心药物含有356个活性成分,CRF相关疾病靶点13个;将核心药物作用靶点与CRF疾病靶点进行匹配,得到136个核心靶点;经过拓扑分析筛选得到62个关键靶点,包括腺苷酸环化酶1、多巴胺D2受体、蛋白激酶B1等;GO分析共获得170个功能(P<0.01),包括信号转导、凋亡过程负调控、细胞色素C氧化酶活性等;KEGG分析共获得105条通路(P<0.05),包括神经活性配体-受体相互作用、近端小管对钠离子的重吸收、代谢通路、Ras信号通路等。结论:巴元明治疗CRF的核心药物具有多成分、多靶点、多途径的作用特点,其可作用于腺苷酸环化酶1、多巴胺D2受体、热休克蛋白αA1等靶点,调控近端小管对钠离子的重吸收、代谢通路、Ras信号通路等通路。

关键词： 网络药理学   白术-肉苁蓉   便秘   分子对接   作用机制  

摘要： 旨在通过网络药理学和动物试验探究白术-肉苁蓉治疗便秘的效果和机制。通过TCMSP数据库获得白术-肉苁蓉成分及对应的靶点蛋白,借助GeneCards、OMIM等数据库得到便秘相关靶点。将基因整理导入UniProt数据库后利用Venny2.1.0、Cytoscape3.7.2和STRING绘制韦恩图及蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)网络,并使用CentiScaPe 2.2插件进行分析。再通过DAVID数据库进行生物信息学GO分析及KEGG信号通路富集分析。通过AutodockTools和PyMOL等软件对部分核心靶点与潜在靶点较多的成分进行分子对接验证。将40只小鼠随机分为空白组(6只)和盐酸洛哌丁胺组(34只),分别用蒸馏水和10.0 mg·kg^(-1)盐酸洛哌丁胺灌胃。造模成功后,将30只便秘小鼠均分为模型组、阳性对照组和高、中、低剂量药物组。空白组和模型组蒸馏水灌胃,阳性对照组10.0 mg·kg^(-1)枸橼酸莫沙必利灌胃,高、中、低剂量药物组分别灌胃4.8、2.4、1.2 g·kg^(-1)的白术-肉苁蓉混悬液治疗,每日1次,持续7 d。7 d后进行排便和小肠运动试验。结果发现,PTGS 2为连接度最高的靶点基因,共筛选出AKT1、TNF和IL-6等19个白术-肉苁蓉治疗便秘的核心靶点,KEGG富集分析表明,脂质和动脉粥样硬化及乙型肝炎等通路较为关键。分子对接结果显示,白术-肉苁蓉潜在靶点较多的成分与便秘核心靶点结合较好。动物试验表明,与模型组比较,中、高剂量药物组首粒黑便时间显著缩短,小肠推进率显著增高。综上,白术-肉苁蓉可改善慢传输型便秘,多种活性成分可能通过PTGS2、AKT1、TNF和IL-6等关键靶点,调节多条信号通路治疗便秘。

关键词： 清肺化痰汤   慢性阻塞性肺疾病   网络药理学   信号通路   靶蛋白   分子对接  

摘要： 目的 基于网络药理学和分子对接方法分析清肺化痰汤应用于慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者中药物的成分、作用靶点、信号通路及靶蛋白等作用机制。方法 以口服生物利用度≥30%、类药性(DL)≥0.18为条件进行筛选,筛选出清肺化痰汤的活性成分及相应的靶点与COPD靶点相交情况,探讨清肺化痰汤治疗COPD的作用机制、药理学依据等情况。结果 在中草药系统药理学数据库与分析平台(TCMSP)中检索,以每种活性成分的口服生物利用度从高到低排序,筛选出前20种活性成分。通过TCMSP获得清肺化痰汤中的活性成分靶点,获取其基因符号(GeneSymbol)。上传至韦恩(VENN)图在线网站后,获得交集靶点信息约222个。度值(Degree)排名前5的蛋白分别为苏氨酸蛋白激酶1(AKT1)、白蛋白(ALB)、白细胞介素-6(IL-6)、1号染色体的基因(JUN)及血管内皮生长因子A(VEGFA)。在生物学过程中关键靶点的基因参与了细胞对化学应激反应及类固醇激素反应;细胞主要成分包括薄膜筏、膜微区、膜区、细胞膜穴样内陷及囊泡腔。主要涵盖脂质与动脉粥样硬化信号通路、晚期糖基化终产物-细胞表面受体-糖基化终产物受体(AGE-RAGE)信号通路、流体剪切应力与动脉粥样硬化信号通路等。清肺化痰汤是通过多靶点、多信号通路共同发挥治疗COPD作用,其中转录因子P65、丝裂原活化蛋白激酶1(MAPK1)、AKT1为主要靶点蛋白。分子对接结果表明,清肺化痰汤中药物活性成分与MAPK1、AKT1、血清酶(RELA)、螺旋环螺旋结构域扩散激酶(CHUK)、IkB激酶β(IKKβ)靶蛋白的亲和力较强。结论 本研究初步揭示清肺化痰汤通过多成分、多靶点、多通路治疗COPD的分子机制,为临床提供了理论基础。

关键词： 非酒精性脂肪肝病   苓桂术甘汤   网络药理学   分子对接   靶点预测  

摘要： 目的:通过网络药理学和分子对接技术预测和探讨苓桂术甘汤改善非酒精性脂肪肝病的活性成分及其潜在的作用机制。方法:采用TCMSP、ETCM数据库筛选出苓桂术甘汤的活性成分和相关的潜在靶点。利用GeneCards数据库检索非酒精性脂肪肝病相关靶点。基于苓桂术甘汤潜在靶点与非酒精性脂肪肝病相关靶点的匹配结果,在STRING平台进行蛋白质相互作用分析,筛选核心靶点。利用CytoScape 3.9.1软件拓扑分析筛选出关键活性成分,构建苓桂术甘汤活性成分-非酒精性脂肪肝病-靶点-通路网络。通过Reactome与Metascape数据库进行基因本体论(GO)与京都基因与基因组百科全书(KEGG)富集分析。利用Autodock Tools 1.5.7将前5位核心靶点和对应的活性成分进行分子对接。结果:苓桂术甘汤改善非酒精性脂肪肝病的重点活性成分为槲皮素、柚皮素、山柰酚等,关键靶点有细胞肿瘤抗原p53(Cell Tumor Antigen p53,TP53)、肿瘤坏死因子(Tumor Necrosis Factor,TNF)、白细胞介素-1β(Interleukin-1β,IL-1β)、白细胞介素-6(Interleukin-6,IL-6)、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1(Akt Serine/Threonine Kinase 1,AKT1),主要涉及细胞对脂质的反应、对异种刺激的反应、无机物质反应等生物过程,主要富集在癌症通路、糖尿病并发症中的晚期糖基化终产物及其受体信号通路、白细胞介素-17信号通路等。TP53、TNF、IL-6、IL-1β与槲皮素对接良好,AKT1与柚皮素对接良好。结论:苓桂术甘汤可以多方向、多维度改善非酒精性脂肪肝病,本研究为进一步揭示苓桂术甘汤改善非酒精性脂肪肝病机制提供了理论基础和参考依据。

关键词： 网络药理学   高血压   补肾定眩汤   HIF-1/TGF-β信号通路  

摘要： 目的基于网络药理学及实验验证探讨补肾定眩汤治疗高血压的作用效果及机制。方法从TCMSP数据库筛选补肾定眩汤活性化合物及作用靶点,在Uniprot数据库转化为基因靶点,通过Cytoscape 3.6.1构建化合物-靶点网络。在OMIM、DisGeNET、TTD数据库及文献报道收集高血压的治疗靶点。将化合物-靶点网络与疾病-靶点融合,筛选补肾定眩汤治疗高血压的潜在核心靶点。利用STRING平台,获得核心靶点PPI网络。通过DAVID数据库进行GO功能富集分析及KEGG富集分析;基于自发性高血压大鼠模型,验证补肾定眩汤改善高血压的作用效果,并验证网络药理学预测的潜在调控机制。结果筛选出补肾定眩汤的活性化合物23个,潜在核心靶点16个,包括ECE1、AGT、BMPR2、HIF1A、ACE2、TGFB1等,可通过调节流体剪切应力与动脉粥样硬化、HIF-1信号通路、TGF-β信号通路、松弛素信号通路、肾素-血管紧张素系统、血管平滑肌收缩、肾素分泌、醛固酮的合成和分泌等机制改善高血压;动物实验表明补肾定眩汤可显著降低自发性高血压大鼠的收缩压(SBP)、舒张压(DBP)及平均动脉压(MAP)水平(P<0.05,P<0.01),显著抑制HIF-1/TGF-β信号通路激活(P<0.05,P<0.01)。结论补肾定眩汤具有多组分、多靶点、多机制治疗高血压的作用特点,可显著降低自发性高血压大鼠的血压水平,其中HIF-1/TGF-β信号通路可能是其关键调控途径。

关键词： 半夏白术天麻汤   羌活胜湿汤   偏头痛   同病异治   网络药理学  

摘要： 目的 运用网络药理学分析半夏白术天麻汤与羌活胜湿汤的成分、靶点及机制差异,初步阐明“同病异治”在偏头痛中的内涵。方法 通过TCMSP检索半夏白术天麻汤和羌活胜湿汤的有效成分,并在SwissTargetPrediction中预测潜在靶点,通过TTD、GeneCards和OMIM数据库获取偏头痛的疾病基因,运用Cytoscape3.9.1软件进行数据分析,利用STRING数据库构建蛋白相互作用网络,用DAVID数据库进行通路富集分析。最后选取成分-靶点网络中度值较大的关键靶点和关键成分,使用AutoDock Vina软件进行分子对接。结果 半夏白术天麻汤及羌活胜湿汤共同靶点320个,半夏白术天麻汤特有靶点319个,羌活胜湿汤特有靶点66个。二者可能通过IL6、AKT1、TNF、VEGFA等共同关键靶点及HIF-1、IL-17等信号通路作用于偏头痛。其中,半夏白术天麻汤通过GABRB3、CHRM2、GABRB2等蛋白所富集的5-羟色胺能突触、神经活性配体-受体相互作用通路、MAPK信号通路发挥特有作用。羌活胜湿汤通过IL10、CAMK2B所在的PI3K-Akt等信号通路调节细胞存活等途径治疗偏头痛。分子对接结果显示,关键成分与关键靶点结合结构稳定。结论 半夏白术天麻汤主治内生风痰之头痛,羌活胜湿汤主治外感风湿之头痛。网络药理学分析发现二者既具有共同的靶点与作用通路,也有各自特有的靶点与作用通路,通过对差异靶点和通路的分析,可初步阐明同病异治不同证型头痛的生物学基础。

关键词： 臭椿皮散   结直肠癌   网络药理学   细胞增殖   STAT3  

摘要： 目的:基于网络药理学和细胞实验探讨中药复方臭椿皮散(Chouchunpi San,CCPS)治疗结直肠癌的潜在机制。方法:通过网络药理学筛选臭椿皮散作用靶点和结直肠癌靶点,构建蛋白质互作(protein⁃protein interaction networks,PPI)网络,预测臭椿皮散可能的作用靶点,通过富集分析预测臭椿皮散抗结直肠癌的作用途径;CCK⁃8法检测臭椿皮散对结直肠癌细胞活性的影响;使用不同浓度臭椿皮散处理结直肠癌细胞,流式实验检测细胞凋亡情况;划痕实验检测结直肠癌细胞迁移能力;Western blot检测STAT3蛋白的表达。结果:通过多个数据库检索到臭椿皮散的117个活性成分,920个潜在靶点,787个药物与疾病交集靶点。PPI网络分析得到STAT3、MAPK1、AKT1、MYC等核心靶点,GO功能富集和KEGG通路分析结果显示臭椿皮散主要参与对细胞凋亡、氧化应激反应等生物学过程,参与的通路涉及癌症通路,如AGE⁃RAGE信号通路、PI3K⁃Akt信号通路等。分子对接结果显示STAT3与其对应的化合物licochalcone A有较好的结合能力。细胞实验显示臭椿皮散抑制结直肠癌细胞活性,降低细胞迁移能力,促进结直肠癌细胞凋亡。Western blot结果显示,经不同浓度臭椿皮散处理后,细胞中STAT3蛋白表达显著下降,且呈浓度依赖性。结论:臭椿皮散治疗结直肠癌具有多成分、多靶点、多通路的作用机制,臭椿皮散明显抑制结直肠癌细胞的活性及迁移能力,其作用机制可能与靶向降低STAT3蛋白水平有关。

关键词： 药理作用分子作用机制(中药)   咳嗽变异性哮喘   黄龙合剂   网络药理学   分子对接模拟   IL-4/STAT6信号通路  

摘要： 目的利用网络药理学方法、分子对接技术及体外细胞实验研究黄龙合剂基于IL-4/信号转导和转录激活因子6(STAT6)信号通路治疗小儿咳嗽变异性哮喘(CVA)的作用机制。方法通过TCMSP、HERB数据库及文献检索获得黄龙合剂组方中药的活性成分及作用靶点,检索GeneCards数据库、OMIM数据库、DrugBank数据库、PharmGKB数据库中CVA相关靶点。对药物-疾病靶点取交集,使用STRING数据库构建交集靶点PPI网络,采用Cytoscape 3.9.1进行网络拓扑分析,筛选核心靶点,并构建“疾病-药物-成分-靶点”网络,筛选核心成分。使用Metascape数据库对交集靶点进行GO功能和KEGG通路富集分析。使用PDB蛋白数据库、PubChem、AutoDock及R语言对核心靶点及核心成分进行分子对接验证。培养大鼠原代气道平滑肌细胞,采用Western blot检测细胞质和细胞核中p-STAT6表达。结果得到黄龙合剂治疗CVA的活性成分122个,核心成分包括槲皮素、山柰酚、木犀草素等,核心靶点有JUN、ESR1、TP53、MYC、HIF1α等。GO功能富集分析涉及对外来刺激的反应、对氧气水平的反应、蛋白质磷酸化的正向调控、细胞应激反应的调节等生物过程。KEGG通路富集分析显示,黄龙合剂治疗CVA靶点主要富集于AGE-RAGE信号通路、PI3K-Akt信号通路、TNF信号通路、JAK-STAT信号通路等。分子对接结果显示,核心靶点及药物核心成分有较好的结合活性。细胞实验表明,黄龙合剂可抑制IL-4介导的p-STAT6进入细胞核。结论预测了黄龙合剂治疗CVA的有效成分及靶点,其治疗小儿CVA的作用机制可能与抑制IL-4/STAT6信号通路有关。

关键词： 富马酸二甲酯   自身免疫性疾病   网络药理学   作用机制   分子对接  

摘要： 目的应用网络药理学探讨多发性硬化(Multiple sclerosis,MS)的一线治疗药物富马酸二甲酯(Dimethyl Fumarate,DMF)治疗多种自身免疫性疾病的应用前景及潜在作用机制。方法通过Pubchem检索DMF 2D、3D结构以及Canonical SMILES号,在Targetnet数据库预测其靶点并利用Uniprot(蛋白质数据库)进行靶点去重及标准化。综合GeneCards、DisGeNET、OMIM和TTD数据库对不同免疫疾病靶点进行汇总;Venny在线获取DMF靶点与不同免疫疾病靶点交集基因;交集基因结合STRING数据库和Cytoscape 3.8.2软件进行PPI网络构建得到核心靶点;运用DAVID数据库对交集基因进行GO和KEGG富集分析;使用Cytoscape 3.8.2软件绘制“药物-疾病-靶点-通路”关系网络图,Network Analysis分析图中各因素(节点)的关联性及重要性;利用AutoDock vina软件将核心成分与核心靶点分别进行分子对接,Pymol软件将对接结果可视化。结果DMF潜在的作用靶点216个,通过其中19个关键靶点治疗多种免疫性疾病,如银屑病(Psoriasis)、类风湿性关节炎(Rheumatoid arthritis,RA)、结肠炎、多发性硬化症(Multiple sclerosis,MS)、系统性硬化症(Systemic sclerosis,SSc)、系统性红斑狼疮(Systemic Lupus Erythemat osus,SLE),重要靶点是MMP9、PTGS2、TNF等;GO富集分析,结果表明DMF对细胞分子功能、生物学功能及细胞组成均有影响,KEGG结果表明DMF调控上述功能主要与PI3K/AKT、TNF、NF-κB和IL-17信号通路密切相关;分子对接结果显示DMF与核心靶点具有结合。结论本研究基于网络药理学发现DMF通过多靶点、多通路分别从细胞水平和分子水平干预多种免疫性疾病发生发展,提示作为MS一线治疗药物DMF除MS治疗外,还具有治疗其他自身免疫性疾病的潜力,具有重要意义。