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关键词： 乳腺增生   海洋药物   数据挖掘   网络药理学   分子对接  

摘要： 基于数据挖掘、网络药理学及动物实验,挖掘含海洋中药的授权专利组方治疗乳腺增生的用药规律、探究核心药组治疗乳腺增生的作用机制。搜集1993年至2022年间治疗乳腺增生的授权复方专利文献,其中含海洋中药的专利组方有157首。组方中高频海洋中药有牡蛎、海藻、昆布等,高频非海洋中药有柴胡、当归、夏枯草等;高频药物可聚为三类;关联规则分析获得的核心药组为柴胡-牡蛎-当归。网络药理学分析显示柴胡-牡蛎-当归药组治疗乳腺增生的核心靶点有TP53、AKT1、ALB、ESR1;核心成分有槲皮素、山柰酚、异鼠李素、β-谷甾醇;核心药组治疗乳腺增生与P13K-ATK信号通路关系密切。分子对接结果显示核心药组中的核心成分与核心靶点对接良好,动物实验表明核心药组能有效改善乳房形态,抑制乳腺增生。本研究初步揭示海洋中药治疗乳腺增生的用药规律及机制,为海洋中药治疗乳腺增生作用机制的深入研究奠定基础,同时为相关专利的申请提供参考。

关键词： 阿尔茨海默病   知母   淋巴母细胞样细胞系   SKNMC   秀丽隐杆线虫   氧化应激  

摘要： 目的:探索知母治疗阿尔茨海默病(AD)的作用机制。方法:通过网络药理学筛选知母治疗AD的活性成分、作用靶点,蛋白质-蛋白质相互作用网络构建及核心靶点分析,并进行基因本体(GO)和京都基因和基因组百科全书(KEGG)通路富集分析。提取外周血淋巴细胞并构建淋巴母细胞样细胞系(LCL),建立LCL-SKNMC体外细胞模型。采用MTT法和细胞计数试剂盒8(CCK-8)法分别检测SKNMC细胞和LCL的活性,7´-二氯荧光素二乙酸酯(DCFH-DA)探针检测共培养模型中生成的活性氧,免疫荧光染色检测共培养模型中生成的β淀粉样蛋白1-42(Aβ_(1-42)),蛋白质印迹法检测共培养模型中相关蛋白的表达。分别观察氧化应激、正常状态及热应激状态下N2线虫的寿命,DCFH-DA探针检测N2线虫生成的活性氧,瘫痪实验研究CL4176线虫的瘫痪时间,硫黄素S染色检测CL4176线虫咽部沉积的Aβ。结果:知母具有15个潜在活性成分及103个药物-疾病靶点,可能通过白蛋白、Akt1、肿瘤坏死因子、表皮生长因子受体、血管内皮生长因子A、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白、淀粉样前体蛋白(APP)等相关靶点发挥抗AD作用。知母药理作用主要涉及阿尔茨海默病、内分泌抵抗、胰岛素抵抗等生物过程,以及神经活性配体-受体相互作用、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)-Akt信号通路、钙信号通路、糖尿病并发症中的AGE-RAGE信号通路、神经营养因子信号通路等通路。体外实验显示,知母可减少LCL-SKNMC中活性氧生成和Aβ_(1-42)的产生(均P<0.01),抑制β-分泌酶1、APP、Aβ_(1-42)蛋白的表达(均P<0.05),上调PI3K、Akt、GSK3β蛋白的磷酸化水平(均P<0.05)。体内研究进一步证实,知母可延长应激状态及正常情况下线虫的寿命,减轻活性氧积累及Aβ沉积毒性。结论:知母可减少AD中Aβ的生成,抑制其诱导的氧化应激作用,这些作用可能是通过调控PI3K/Akt/GSK-3β通路实现的。

关键词： 祖卡木颗粒   卵清蛋白   支气管哮喘   NF-κB/MAPK   网络药理学   分子对接  

摘要： 目的利用网络药理学和分子对接技术预测祖卡木颗粒(zukamu granules,ZKMG)治疗支气管哮喘的作用机制,并通过体内实验验证预测结果。方法数据库检索ZKMG活性化合物、靶点以及潜在的支气管哮喘靶点,用ZKMG以及支气管哮喘的交集靶点构建药物-成分-靶点网络,构建蛋白-蛋白相互作用网络图(PPI),采用基因本体论(GO)和京都基因和基因组百科全书(KEGG)进行富集分析,并通过网络药理学结果进行分子对接。腹腔注射卵清蛋白(ovalbumin,OVA)建立支气管哮喘模型,经体内实验验证ZKMG对支气管哮喘的作用机制。结果ZKMG中含有194种潜在活性成分,关键成分包括槲皮素、山奈酚、木犀草素等;其治疗支气管哮喘的关键靶点有176个,靶点主要涉及的生物学过程包括信号传导、凋亡过程的负调控、血管生成,通过TNF、血管内皮生长因子A(VEGFA)、MAPK等信号通路对支气管哮喘发挥治疗作用。结论分子对接结果显示关键成分与对应靶点具有较好的结合活性。体内实验验证,ZKMG可改善支气管哮喘肺部炎症情况以及氧化应激水平,能够下调p-p38、p-ERK1/2、p-IκBα以及NF-κBp65的表达。ZKMG对支气管哮喘具有潜在的治疗作用。

关键词： 复方阿胶浆   癌因性疲乏   网络药理学   活性成分   核心基因   通路  

摘要： 目的基于网络药理学探讨复方阿胶浆干预癌因性疲乏(CRF)的多成分、多靶点、多通路作用机制,为其实验研究和临床应用提供依据。方法通过TCMSP、化学数据库、TCM-MESH、ETCM平台检索并筛选出复方阿胶浆的活性成分,利用TCMSP靶点预测模型和Swiss ADME平台筛选出活性成分的潜在靶点;利用Genecards、OMIM数据库检索并筛选出CRF的相关靶点;利用STRING11.0获得蛋白互作PPI关系,并通过Cytoscape3.8.2构建PPI网络,通过Cytoscape的Cytohubba模块依据度值获得核心基因,利用Metascape获得复方阿胶浆干预CRF的聚类模块;用Metascape对交集靶点进行GO和KEGG富集分析,得到复方阿胶浆干预CRF的潜在作用通路。结果复方阿胶浆筛选得到44个活性成分,其中涉及CRF相关靶点248个,复方阿胶浆干预CRF的主要成分可能是赖氨酸、槲皮素、甘氨酸、表儿茶素、木樨草素等,PPI网络中定位到20个核心基因,主要包括ACTB、TP53、AKT1、VEGFA、MYC、EGFR、TNF、CASP3、IL-6、JUN等,可能涉及癌症相关信号通路、乙型肝炎信号通路、癌症蛋白多糖信号通路、细胞凋亡信号通路、催乳素信号通路、癌症中的转录失调、NF-κB信号通路等主要通路。结论本研究初步揭示了复方阿胶浆多成分、多靶点、多途径干预CRF的机制,为复方阿胶浆的临床使用提供了依据。

关键词： 结直肠癌   芪术抗癌方   细胞黏附   非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶1   网络药理学   分子对接  

摘要： 目的探讨芪术抗癌方治疗结直肠癌的潜在分子机制。方法应用网络药理学对芪术抗癌方中活性成分和治疗结直肠癌的作用靶点进行分析,对芪术抗癌方治疗结直肠癌的关键靶点进行基因功能注释(GO)和京都基因组百科全书(KEGG)通路富集分析。运用分子对接预测核心活性成分与关键靶点的结合活性。通过建立结肠癌原位移植瘤模型小鼠验证网络药理学研究得出的芪术抗癌方干预结直肠癌的关键靶点。48只小鼠随机分为假手术组,模型组,5-氟尿嘧啶(5-Fu)组,芪术抗癌方低、中、高剂量组,每组8只。除假手术组外,其余各组进行结肠癌原位移植瘤造模。造模后隔天开始5-Fu组给予5-Fu 30 mg/kg,每3天1次,腹腔注射;芪术抗癌方低、中、高剂量组分别给予芪术抗癌方2.925、5.85、11.7 g/(kg·d)灌胃,假手术组和模型组每天以0.1 ml/10 g生理盐水灌胃,共21天。比较各组原位瘤质量及肿瘤肝转移灶数目,HE染色观察结肠肿瘤组织的病理变化,Western blot法检测结肠肿瘤组织中非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶1(PTPN1)、黏着斑蛋白(vinculin)、整合素亚单位αν、整合素亚单位β3、E-钙黏蛋白(E-cadherin)的蛋白表达。结果网络药理学筛选得到芪术抗癌方干预结直肠癌的核心活性成分前六位为槲皮素、山柰酚、芹菜素、木犀草素、黄芩苷元、熊果酸,其作用靶点有212个,排列前3位的环加氧酶1(PTGS1)、环加氧酶2(PTGS2)、非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶1(PTPN1),可能是芪术抗癌方治疗结直肠癌的关键靶点。这些关键靶点主要在磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(PI3K-Akt)信号通路、黏着斑和黏附连接中显著富集。分子对接结果显示,除PTGS1与槲皮素、山柰酚、芹菜素的结合活性较好外(结合能≥-7.0 kcal/mol),PTGS1与木犀草素、黄芩苷元、熊果酸,PTGS2、PTPN1与6个核心活性成分均有强烈的结合活性(结合能<-7.0 kcal/mol)。实验验证结果显示,与假手术组比较,模型组小鼠结肠肿瘤组织PTPN1、vinculin、整合素亚单位αν、整合素亚单位β3蛋白表达显著升高,E-cadherin表达显著降低(P<0.05);与模型组相比,芪术抗癌方高、中剂量组原位瘤质量降低,肝转移结节数减少(P<0.05),芪术抗癌方各剂量组及5-Fu组PTNP1、vinculin、整合素亚单位αν、整合素亚单位β3、E-cadherin表达水平呈现不同程度的回调,芪术抗癌方各剂量组各指标改变呈一定的剂量依赖(P<0.05)。HE染色观察到模型组肿瘤细胞核多呈分裂象,芪术抗癌方各剂量组存在不同程度的肿瘤细胞核碎裂,中、高剂量组更多。结论芪术抗癌方能够抑制结直肠癌原位瘤生长和肝转移,其作用机制可能是通过PTPN1调节了肿瘤细胞-细胞间和肿瘤细胞-细胞外基质间的黏附。

关键词： 认知功能障碍   石菖蒲-熟地黄   网络药理学   学习记忆力   神经炎症   Toll样受体4/核因子κB通路   炎症介质   机制研究  

摘要： 目的:探究石菖蒲-熟地黄对认知功能障碍模型大鼠学习记忆力的影响及作用机制,并进行实验验证。方法:在中药系统药理学数据库与分析平台(TCMSP)、人类基因数据库(GeneCards)、在线人类孟德尔遗传数据库(OMIM)中获取石菖蒲-熟地黄药对治疗认知功能障碍的潜在作用靶点,并构建蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)网络,在生物学信息注释库(DAVID)分析平台中对共同靶点进行基因本体(GO)和京都基因和基因组百科全书(KEGG)通路富集分析。基于网络药理学预测结果,用动物实验进行验证。采用双侧脑室注射脂多糖(LPS)的方法模拟中枢神经炎症损伤引起的认知障碍模型,连续灌胃给药8周,假手术组予以注射等量生理盐水。Morris水迷宫观察各组大鼠空间学习记忆力的变化情况;酶联免疫吸附试验(ELISA)检测大鼠血清肿瘤坏死因子-α(TNF-α)含量;蛋白质印迹法(Western Blotting)检测Toll样受体4/核因子κB(TLR4/NF-κB)通路相关蛋白含量。结果:从石菖蒲-熟地黄药对中筛选到26个有效成分,疾病相关靶点64个,涉及晚期糖基化终末产物-晚期糖基化终末产物受体(AGE-RAGE)信号通路、TNF信号通路、白细胞介素17(IL-17)信号通路、Toll样受体通路、NF-κB信号通路等5条主要信号通路。动物实验结果显示,石菖蒲-熟地黄中、高剂量组大鼠逃避潜伏期明显缩短(P<0.05),在目标象限停留时间明显延长(P<0.05),TNF-α的表达水平明显降低(P<0.05);石菖蒲-熟地黄低、中、高剂量组能显著降低TLR4、p-NF-κB p65/NF-κB p65、IL-6的表达(P<0.05)。结论:石菖蒲-熟地黄可能通过TLR4/NF-κB通路减少炎症介质释放,抑制神经炎症来干预认知功能障碍的发生发展,为该药对抗认知功能障碍有效成分的开发和运用提供了方向。

关键词： 通阳宽胸方   稳定型心绞痛   网络药理学   活性成分   靶点   信号通路  

摘要： 【目的】应用网络药理学探讨通阳宽胸方治疗稳定型心绞痛(SAP)的作用机制。【方法】利用TCMSP和HERB数据库筛选得到通阳宽胸方中的有效成分及其作用靶点,通过GeneCard数据库、TTD数据库、ETCM数据库、DrugBank数据库、PhamGkb数据库整理出稳定型心绞痛的治疗靶点,再将药物有效成分作用靶点和疾病靶点分别在Uniprot数据库中统一基因名。通过R软件分析,得到药物-疾病共同靶点和可视化Venn图,使用STRING数据库得到共同靶点的PPI网络并对共同靶点进行富集分析并可视化。【结果】筛选后得到了108个通阳宽胸方有效成分及其相应的915个作用靶点,得到了稳定型心绞痛相关治疗靶点2 648个,药物-疾病共同靶点548个。GO分析得到生物学过程4 357个,生物学过程(BP)3 772个、细胞组成(CC)203个、分子功能(MF)382个。KEGG分析所得通路共计199条,主要通过PI3K-AKT信号通路、cAMP信号通路、细胞凋亡、细胞衰老、流体剪切应力和动脉粥样硬化等信号通路对稳定型心绞痛进行干预。【结论】通阳宽胸方治疗SAP的潜在作用机制可能是通过β-谷甾醇、川芎咔啉碱、川陈皮素、柚皮素、槲皮素、橙皮素、山柰酚等有效成分作用于SRC、TP53、VEGFA、STAT3等关键靶点,参与调节PI3K-AKT信号通路、cAMP信号通路等途径,通过调节细胞的分裂、分化、凋亡等生物过程,提高心肌细胞对缺血缺氧的耐受,增强心肌细胞的抗损伤能力,在阻止脂质和动脉粥样硬化形成等方面发挥治疗稳定型心绞痛的作用。

关键词： 抽动障碍   用药规律   数据挖掘   网络药理学   作用机制   分子对接  

摘要： 目的 探讨杨丽新教授治疗抽动障碍的用药规律及作用机制。方法 搜集杨丽新教授2016年于广东省中医院儿科门诊治疗抽动障碍的病历资料,运用“中医传承辅助平台(V2.5)”对中药数据进行频数分析和关联度分析,获取核心组方,并根据结果进行网络药理学分析。用TCMSP、ETCM、TCMID、Batman等数据库筛选核心处方中药活性成分,利用Genecard、Drugbank等数据库获取抽动障碍相关疾病靶点并生成韦恩图,得到药物-疾病交集靶点并上传至STRING,使用Cytoscape 3.7.2构建核心网络。运用Metascape数据库对共同靶点进行GO功能及KEGG通路富集分析。运用AutoDock vina和Pyrx软件进行分子对接,进一步筛选核心处方治疗抽动障碍的核心靶点。结果 共录入3 443个病例,处方涉及77味中药,高频药物10味,寒性药物运用最多,多归肺经、脾经,性味以辛、甘、苦多见;关联规则得到32条数据,聚类分析得到4组核心组合。7种核心药物(陈皮、甘草、法半夏、竹茹、茯苓、牡蛎及钩藤)中的核心活性成分145个,靶点基因220个,疾病靶点1 290个,药物-疾病共同靶点共58个。GO功能富集条目422条,生物过程304条,细胞过程44条,分子功能74条,生物功能186条,KEGG富集通路68条。主要活性成分有山柰酚、7-甲氧基-2-甲基异黄酮、刺芒柄花素、β-豆甾醇等,作用于SLC6A4、SLC6A3、HTR2A、HTR2C等靶点,通过神经活性配体-受体相互作用、血清素神经突触、cGMP-PKG等关键信号通路进行调节实现。分子对接结果显示主要活性成分与核心靶点有强烈的结合活性。结论 通过数据挖掘、网络药理学分析和分子对接得出杨丽新教授治疗抽动障碍组方用药规律及作用机制,可为治疗抽动障碍的新方组合提供思路。

关键词： 参蓉蛹草片   高效液相色谱-四极杆飞行时间质谱法   网络药理学   质量标志物   抗疲劳  

摘要： 目的:应用高效液相色谱-四极杆飞行时间质谱法(HPLC-Q-TOF-MS/MS)建立参蓉蛹草片化学成分的检测方法,并结合网络药理学和分子对接方法分析其抗疲劳的网络调控机制、预测参蓉蛹草片的质量标志物。方法:运用HPLC-Q-TOF-MS/MS对参蓉蛹草片物质基础进行分析鉴定。通过PubChem获取所选化合物的结构,利用TCMSP数据库及SwissTargetPrediction获取作用靶点;通过GeneCards、TTD、OMIM数据库筛选与疲劳相关的疾病靶点,获得药物和疲劳的交集靶点;运用UniProt数据库校准靶点名称;利用STRING数据库构建交集基因蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)网络,并运用Cytoscape 3.8. 0软件对PPI网络进行拓扑分析;最后借助Metascape在线分析核心交集基因,进行基因本体(GO)功能富集分析、京都基因与基因组百科全书(KEGG)通路富集分析,并对分析结果进行可视化。结果:通过HPLC-Q-TOF MS/MS共得到参蓉蛹草片124个化学成分,利用网络药理学对筛选出的23个化学成分进行生物信息学分析,发现其可作用于195个靶点干预33条信号通路。分子对接结果显示,活性化合物可进入受体靶点活性空腔,与其形成的对接构象合理。结论:参蓉蛹草片可通过多成分、多靶点、多途径发挥抗疲劳作用,基于HPLC-Q-TOF MS/MS,结合网络药理学和分子对接方法初步将人参皂苷类、苯乙醇苷类预测为参蓉蛹草片的质量标志物。

关键词： 齐达巴坦   头孢吡肟   作用机制   药理学   药代学  

摘要： 齐达巴坦(zidebactam),别名WCK5107,是印度沃克哈特(Wockhardt)公司开发的新型β-内酰胺酶抑制剂,具有双重作用机制。2022年,沃克哈特公司向中国提交了WCK-5222临床申报,治疗用于治疗成人复杂性尿路感染(包括急性肾盂肾炎),同年获得批准临床。作者从现有文献中,提取齐达巴坦最新临床前和临床研究进展,从药物作用机制、临床前药理学、药代动力学等方面作一综述,为医药工作者提供参考。