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关键词： 脑栓通胶囊   脑梗死   网络药理学   分子对接  

摘要： 目的采用网络药理学和分子对接技术探讨脑栓通胶囊治疗脑梗死的可能作用机制。方法基于TCMSP数据库筛选得到脑栓通胶囊的主要有效成分和靶标。同时通过GeneCards、OMIM、PharmGKB、TTD和DrugBank数据库收集脑梗死相关靶标,并利用InteractiVenn平台取药物与疾病的交集靶标。利用Cytoscape软件构建“活性成分-疾病靶点”网络模型。运用STRING数据库和Cytoscape软件构建蛋白相互作用网络图,根据相互关系大小筛选核心靶标。运用R语言对交集靶点进行GO功能分析和KEGG通路富集分析。最后运用AutoDock Vina和Pymol将“活性成分-疾病靶点”网络中的活性成分与蛋白靶点进行分子对接。结果收集脑栓通胶囊活性成分23种,相关潜在靶点264个;脑梗死相关靶点2043个;取两者交集得到共同靶点149种。主要作用于JUN、TNF、IL6和NFKBIA等多个靶标,靶点主要涉及TNF信号通路、IL-17信号通路、NF-κB信号通路和细胞死亡等通路以发挥治疗脑梗死作用。分子对接结果显示,网络中药物的活性成分与靶点蛋白结合较好。结论本研究通过网络药理学、分子对接以及生物信息学分析初步揭示了脑栓通胶囊多成分、多靶点、多通路治疗脑梗死的潜在机制。

关键词： 南五味子   北五味子   阿尔茨海默病   网络药理学   五味子醇甲   五味子甲素   五味子酯甲  

摘要： 目的 基于网络药理学和分子对接技术探究南五味子与北五味子治疗阿尔茨海默病(AD)的作用机制异同。方法通过中药系统药理学数据库及分析平台(TCMSP)和已发表的文献筛选南、北五味子的活性成分,利用Swiss Target Prediction、OMIM、GeneCards数据库获得AD相关疾病靶点,通过Cytoscape 3.9.1绘制“药物-活性成分-交集靶点”网络图。利用Venny 2.1筛选共性和特有靶点,通过String数据库、Cytoscape 3.9.1构建蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)网络,利用Cytoscape 3.9.1的CytoNCA工具进行靶点拓扑分析筛选关键靶点,Metascape平台对共性和特有靶点进行基因本体(GO)功能及京都基因与基因组百科全书(KEGG)通路富集分析。利用AutoDock Vina对核心活性成分和关键靶点进行分子对接验证。结果 筛选出南五味子活性成分15个,北五味子活性成分13个,二者治疗AD共性靶点235个,南五味子治疗AD特有靶点137个,北五味子治疗AD特有靶点69个。PI3K-Akt信号通路、神经活性配体-受体相互作用、钙信号通路、MAPK信号通路等为南、北五味子治疗AD共性信号通路,Th17细胞分化、PPAR信号通路等为南五味子治疗AD特有调控信号通路,cGMP-PKG信号通路、趋化因子信号通路等为北五味子治疗AD特有调控信号通路。分子对接结果显示,南五味子核心活性成分五味子醇甲、五味子甲素、五味子酯甲、新南五味子木脂宁、新杜松烷酸B与关键靶点CASP3、ESR1、HIF1A,北五味子核心活性成分五味子醇甲、五味子甲素、五味子酯甲、脱氧三尖杉酯碱、五味子醇乙与关键靶点ADRB2、SLC6A4、ADRBK1均具有较好的结合活性。结论 南、北五味子由于产地不同,活性成分及治疗AD靶点既有相同也有不同,南、北五味子能通过共有及各自特有靶点发挥治疗AD作用。

关键词： 黑骨藤追风活络胶囊   类风湿关节炎   网络药理学  

摘要： 目的基于网络药理学和分子对接探讨黑骨藤追风活络胶囊(HZC)治疗类风湿关节炎(RA)的作用机制。方法通过ETCM数据库和文献查阅获得复方活性成分,运用Swiss Target Prediction平台进行靶点预测。用GeneCards、DisGeNET、OMIM数据库筛选RA相关靶点,绘制韦恩图获取药物和疾病交集靶点。采用STRING平台构建蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)网络,利用Cytoscape3.9.1软件中centiscape2.2插件筛选潜在关键靶点。用DAVID数据库对关键靶点进行GO功能和KEGG通路富集分析,用Cytoscape3.9.1软件绘制药物-活性成分-靶点-通路网络图。最后选取核心成分与核心靶点进行分子对接。结果共筛选出32个有效成分,药物与疾病交集靶点91个,主要活性成分为槲皮素、盐酸青藤碱和杠柳苷元,核心靶点为肿瘤坏死因子(TNF)、信号转导与转录激活因子3(STAT3)、表皮生长因子受体(EGFR)。作用机制可能与HIF-1信号通路、TNF信号通路、PI3K-Akt信号通路、JAK-STAT信号通路等有关。分子对接显示主要活性成分与关键靶点具有很好的对接活性。结论HZC可通过多靶点、多通路的作用机理治疗RA。

关键词： 反流性食管炎   数据挖掘   网络药理学   用药规律   作用机制  

摘要： 目的:基于数据挖掘和网络药理学分析数据库文献中治疗反流性食管炎方剂的用药配伍规律及核心中药作用机制。方法:检索中国知网、维普中文科技期刊全文数据库及万方数据库中治疗反流性食管炎的中药处方,使用Excel建立数据集,进行频数分析,借助SPSS Modeler 18.0、SPSS Statistics 26.0软件进行关联规则和聚类分析。使用中药系统药理学数据库与分析平台(TCMSP)、GeneCards及Metascape等数据库和Cytoscape软件预测中药治疗反流性食管炎的靶点和通路。结果:共纳入386首方剂,包含182味中药,高频中药为甘草、半夏、黄连、柴胡、白芍和吴茱萸等,通过关联规则分析得出置信度和提升度高的药组为柴胡-吴茱萸-黄连,聚类分析得到7个药物组合。核心药组共获得44个活性成分,含靶点基因219个;筛选后得到反流性食管炎相关靶基因1 384个,匹配后得到共同靶基因98个。通过分析得到丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1(Akt Serine/Threonine Kinase 1,AKT1)、血管内皮生长因子A(Vascular Endothelial Growth Factor A,VEGFA)、白细胞介素(Interleukin,IL)-6等为治疗反流性食管炎的关键靶点,靶点通路富集结果发现癌症相关通路、糖尿病并发症中的晚期糖基化终末产物-晚期糖基化终末产物受体信号通路、乙型肝炎等为主要通路,涉及对无机物的反应、细胞对氮化合物的反应、激酶结合、细胞因子受体结合等生物功能。槲皮素、异鼠李素、山柰酚等成分可能发挥主要的治疗作用。结论:本研究初步探索出近年来中医药治疗反流性食管炎的组方用药规律及3味核心中药的作用成分、靶点及通路,为反流性食管炎的临床治疗和新药研究提供理论依据。

关键词： 抑郁症   加味丹栀逍遥散   细胞增殖   神经元新生   网络药理学   分子对接  

摘要： 目的:运用网络药理学方法探究加味丹栀逍遥散治疗抑郁症的作用机制,并通过分子对接和动物实验验证加味丹栀逍遥散治疗抑郁症的潜在靶点。方法:基于中药系统药理学数据库与分析平台(traditional Chinese medicine systems pharmacology database and analysis platform,TCMSP)、中医药百科全书数据库(The encyclopedia of traditional Chinese medicine,ETCM)等筛选加味丹栀逍遥散的化学成分及作用靶点。使用DisGeNet、人类孟德尔遗传数据库(online mendelian inheritance in man,OMIM)等查询抑郁症相关靶点,并采用STRING扩充二级靶点得到抑郁症的全部靶点。将加味丹栀逍遥散活性成分相关靶点与抑郁症靶点取交集,得到加味丹栀逍遥散治疗抑郁症的相关靶点。借助Cytoscape软件构建蛋白质互作(protein-protein interaction,PPI)网络。使用DAVID对潜在靶点进行基因本体(gene ontology,GO)富集分析和京都基因与基因组百科全书(kyoto encyclopedia of genes and genomes,KEGG)信号通路富集分析。通过AutoDock对核心靶点及成分进行分子对接。48只SPF级雄性C57BL/6小鼠随机分为正常组8只和造模组40只,造模组小鼠建立慢性不可预知温和应激(chronic unpredictable mild stress,CUMS)模型,6周后将造模组小鼠分为CUMS组、氟西汀组(20 mg·kg^(-1))及加味丹栀逍遥散低(15.9 kg·L^(-1))、中(31.8 kg·L^(-1))、高(47.7 kg·L^(-1))剂量组,每组8只,以10 mL·kg^(-1)体积灌胃给予相应药物,正常组和模型组灌胃给予等体积的生理盐水,每天1次,持续28天。采用蔗糖偏好实验、悬尾实验和旷场实验评估小鼠的行为学能力;HE染色观察小鼠脑部海马区病理学变化;DCX染色观察海马区新生神经元变化;Western Blot检测PI3K、p-PI3K、AKT、p-AKT及BDNF蛋白表达水平。结果:网络药理学分析显示,加味丹栀逍遥散活性成分164个,对应靶点332个;抑郁症相关靶点1432个;将加味丹栀逍遥散相关靶点和抑郁症相关靶点取交集,得到加味丹栀逍遥散治疗抑郁症的潜在靶点147个;PPI网络分析得到9个核心靶点;KEGG富集分析发现,潜在靶点主要涉及细胞凋亡、磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase,PI3K)-蛋白激酶B(protein kinase B,PKB,又称AKT)信号通路等。分子对接结果表明山柰酚、柚皮素、槲皮素与AKT结合能力最强。动物实验结果显示,与正常组比较,CUMS组小鼠糖水偏好率、p-AKT、BDNF蛋白表达水平显著降低(P<0.01),悬尾不动时间显著升高(P<0.05);与CUMS组比较,加味丹栀逍遥散组小鼠的糖水偏好率、p-AKT、BDNF蛋白表达水平显著上升(P<0.05),悬尾不动时间显著降低(P<0.05)。HE染色显示,CUMS组小鼠海马组织CA3区神经元结构松散,细胞数量减少,排列不规则;给予加味丹栀逍遥散干预的小鼠CA3区神经元结构更加完整,细胞数量接近正常组。免疫荧光显示,CUMS小鼠海马DG区DCX阳性细胞数量明显减少;给予加味丹栀逍遥散干预的小鼠海马DG区DCX阳性细胞数量显著增加。结论:加味丹栀逍遥散治疗抑郁症具有多成分-多靶点-多通路的特点,其作用机制可能与促进细胞增殖、影响神经元的新生有关。

关键词： 金银花-连翘   网络药理学   响应面法   关键工艺参数   关键质量属性   设计空间法  

摘要： 目的优选金银花-连翘药对水提取工艺。方法借助网络药理学对金银花-连翘潜在的活性成分进行初步筛选,再结合《中国药典》2020年版一部金银花、连翘项下规定的质量标志物及参考文献确定指标性成分,同时以金银花-连翘药对的出膏率及指标性成分的提取率作为水提取工艺的关键质量属性(Critical quality attributes,CQAs),筛选关键工艺参数(Critical process parameters,CPPs),通过Box-Behnken设计建立数学模型,考察CQAs和CPPs之间的交互作用,构建金银花-连翘水提取工艺的设计空间。结果筛选出酚酸类、连翘酯苷A和连翘苷作为金银花-连翘药对的指标成分,饮片规格、提取时间、提取加水量为关键工艺参数。基于设计空间确定的最佳水提取工艺参数为:连翘饮片规格0.8~1.2 cm,一煎加12倍量水,提取30~50 min,二煎加10倍量水,提取25~30 min。结论运用设计空间验证提取工艺所得的实测值与预测值基本一致,表明建立的方法稳定可靠,为金银花-连翘药对的工艺开发及质量控制提供思路。

关键词： 黄五甘附膏   膝骨关节炎   网络药理学   疼痛   TRPV1  

摘要： 目的基于网络药理学分析黄五甘附膏缓解膝骨关节炎(KOA)疼痛的作用机制,并进行动物实验验证。方法通过TCMSP、PubChem数据库和SwissADME平台获取黄五甘附膏药物活性成分并筛选有效成分;通过SEA数据库获取药物有效成分靶点,通过GeneCards、OMIM等数据库获取KOA疾病相关靶点,并取二者交集;运用Cytoscape3.9.0软件构建有效成分-靶点-疾病网络;通过STRING数据库构建蛋白相互作用(PPI)网络,并筛选核心靶点;通过DAVID平台对交集靶点进行GO和KEGG通路富集分析。建立KOA寒湿证大鼠模型,采用黄五甘附膏对其进行干预,观察药效并检测核心靶点表达。结果从黄五甘附膏中筛选出有效成分104个,得到59个治疗KOA的潜在作用靶点;通过PPI网络分析得到重要靶点有IL6、IL1B、PTGS2等;KEGG通路富集分析结果显示可能涉及IL-17、TNF、TRP、NF-κB等84条信号通路,多与炎症有关。动物实验显示,模型大鼠Lecuesne MG评分升高(P<0.05),缩足阈值(PWT)明显降低(P<0.05);与模型组比较,黄五甘附膏中、高剂量组大鼠PWT明显恢复,滑膜炎Krenn评分降低(P<0.05),黄五甘附膏高剂量组软骨组织Mankin评分降低(P<0.05),黄五甘附膏各剂量组血清IL-6、IL-1β含量降低(P<0.01),黄五甘附膏中、高剂量组TRPV1蛋白表达下调(P<0.05,P<0.01)。结论黄五甘附膏缓解KOA疼痛机制可能与减轻炎性反应,减少炎性因子IL-1β、IL-6释放,进而缓解KOA炎性痛敏,下调TRPV1表达有关。

关键词： 股骨头坏死   三七   淫羊藿   网络药理学   分子对接   作用机制  

摘要： 目的运用网络药理学和分子对接技术探究三七-淫羊藿治疗股骨头坏死(ONFH)的作用机制。方法通过中药系统药理学数据库与分析平台筛选三七-淫羊藿的活性成分及其作用靶点,利用GeneCards®数据库、OMIM®数据库筛选ONFH的相关靶点,取交集后获得三七-淫羊藿治疗ONFH的潜在作用靶点。通过Cytoscape软件构建药物-活性成分-作用靶点网络,筛选关键活性成分。通过STRING数据库和Cytoscape软件构建蛋白-蛋白相互作用网络,筛选核心靶点。使用DAVID数据库对潜在作用靶点进行功能富集分析和通路富集分析。最后,对关键活性成分与核心靶点蛋白进行分子对接验证。结果最终获得三七-淫羊藿活性成分30个及其作用靶点214个,ONFH的相关靶点2112个。取交集后得到三七-淫羊藿治疗ONFH的潜在作用靶点131个。槲皮素、木犀草素、山柰酚、脱水淫羊藿素为三七-淫羊藿治疗ONFH的关键活性成分,蛋白激酶B1、血管内皮生长因子A、原癌基因c-Jun、肿瘤蛋白p53、白细胞介素1β为三七-淫羊藿治疗ONFH的核心靶点。三七-淫羊藿治疗ONFH的潜在作用靶点主要涉及对脂多糖的反应、对外来刺激的反应、细胞缺氧反应等生物过程,以及白细胞介素17信号通路、丝裂原活化蛋白激酶信号通路、糖尿病并发症中的晚期糖基化终末产物-晚期糖基化终末产物受体信号通路、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B信号通路等信号通路。分子对接结果显示,关键活性成分与核心靶点蛋白均具有较好的结合活性(结合能≤-5 kcal/mol)。结论三七-淫羊藿治疗ONFH的作用机制可能与调控免疫-炎症反应、调控破骨细胞与成骨细胞的凋亡和分化、改善血运等有关。

关键词： 白藜芦醇   糖尿病性心肌病   网络药理学   分子对接  

摘要： 目的 通过网络药理学和分子对接技术探讨白藜芦醇(Resveratrol,Res)在糖尿病心肌病(Diabetic cardiomyopathy,DCM)中的作用机制.方法 使用公共数据库获取白藜芦醇靶基因和糖尿病心肌病的疾病相关基因,并使用Venny 2.1.0取得交集基因;运用STRING数据库和Cytoscape 3.9.1构建"药物-靶点-疾病"网络及蛋白互作网络(PPI),并筛选出核心靶点;使用R编程语言的Bioconductor包进行白藜芦醇治疗糖尿病心肌病靶点的基因本体论(G O)和京都基因和基因组百科全书(K E G G)通路富集分析;采用AutoDockTools-1.5.7和PyMOL软件进行白藜芦醇与核心靶点的分子对接及可视化作图.结果 共得到241个白藜芦醇治疗糖尿病心肌病的潜在靶点,其中核心靶点包括白细胞介素6(IL-6)、丝氨酸/苏氨酸激1(AKT1)、信号转导和转录激活因子3(STAT3)、肿瘤坏死因子(TNF)、血清白蛋白(ALB)、肿瘤蛋白p53基因(TP53)、基质金属蛋白酶9(MMP9)、胰岛素(INS)、B淋巴细胞瘤-2(BCL2)和胱天蛋白酶3(CASP3),均处于PPI网络核心位置.GO富集分析和KEGG通路分析主要涉的细胞组分(CC)为膜囊泡,生物学过程(BP)为生物质刺激,分子功能(MF)为核受体活性,主要的信号通路有晚期糖基化终末产物(AGEs)-晚期糖基化终末产物受体(RAGE)信号通路、脂质和动脉粥样硬化、胰岛素抵抗、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)-丝氨酸/苏氨酸激酶(Akt)和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路等.结论 本研究阐明了白藜芦醇可能通过不同靶点和多条通路作用于机体的多种细胞组分,以不同的反应方式调控不同的分子功能并参与多种生物过程,从而发挥对糖尿病心肌病的治疗作用.

关键词： 类风湿关节炎   黄连解毒汤   网络药理学   分子对接  

摘要： 目的:基于网络药理学方法和分子对接技术探讨黄连解毒汤治疗类风湿关节炎(RA)可能的作用靶点及相关机制。方法:通过TCMSP平台收集黄连解毒汤的活性成分和靶点,从GeneCards和DisGeNET数据库中检索RA疾病靶点,将疾病靶点与黄连解毒汤活性成分靶点取交集,获得黄连解毒汤治疗RA的潜在作用靶点。应用Cytoscape3.9.1软件构建中药-活性成分-疾病靶点可视化网络,分析网络节点度值以筛选关键活性成分。通过蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)网络分析得到黄连解毒汤治疗RA的关键蛋白靶点,利用DAVID数据库对黄连解毒汤治疗RA的潜在靶点进行GO功能分析及KEGG通路富集分析,预测其作用机制。最后,借助AutoDockTools1.5.6软件进行分子对接,分析活性成分与关键蛋白靶点的相互作用关系。结果:共收集黄连解毒汤活性成分85个,对应治疗RA的潜在靶点114个。PPI网络分析显示,TP53蛋白(TP53)、肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素-6(IL-6)等为黄连解毒汤治疗RA的关键靶点;GO功能分析显示,黄连解毒汤治疗RA的机制涉及基因表达的正向调控等680个生物过程、细胞外空间等60个细胞组分、酶结合位点等128个分子功能;KEGG通路富集分析显示,黄连解毒汤活性成分主要通过AGE/RAGE、TNF、TLRs及PI3K-Akt等信号通路来对抗RA;分子对接显示,黄连解毒汤主要的有效活性成分与关键靶点分子TP53、TNF、IL-6能够自发结合。结论:黄连解毒汤通过多成分、多靶点及多通路发挥其治疗RA的作用。