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关键词： 溃疡性结肠炎   分子机制   分子对接   网络药理学  

摘要： 目的基于网络药理学和分子对接技术探讨姜黄素治疗溃疡性结肠炎(UC)的分子作用机制。方法通过TCMSP和Swiss Target Prediction数据库获取姜黄素作用靶点,GeneCards和TTD数据库检索UC疾病靶点,并通过Sangerbox网站获得姜黄素治疗UC的共同靶点;利用R软件包clusterProfile将共同靶点进行GO功能富集分析和KEGG通路富集分析;通过STRING网站构建蛋白质相互作用(PPI)网络,设置中介中心性>30以及度值>30作为筛选条件筛选姜黄素治疗UC的核心靶点;使用ActoDock Vina软件将核心靶点与姜黄素进行分子对接,并利用PyMOL软件进行可视化处理。结果通过网络数据库挖掘获得UC疾病靶点2088个,姜黄素作用靶点69个,取交集后得到姜黄素治疗UC共同靶点29个。通过GO功能富集分析可知其涉及的生物过程(BP)共539个,包括化学反应、应激反应、细胞蛋白质代谢过程的调节、防御反应、炎症反应等;细胞组成(CC)16条,包括细胞溶胶、内质网系统、全膜、细胞质囊泡部分、神经元部分等;分子功能(MF)31条,包括催化活性、磷酸转移酶活性、激酶活性、蛋白激酶活性、蛋白磷酸酶结合等。KEGG通路富集分析得到32条信号通路,主要富集在癌症途径、HIF-1信号通路、表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂耐药性、前列腺癌、胰腺癌、结直肠癌、癌症中PD-L1的表达和PD-L1检查点通路、内分泌抵抗等。筛选得到5个姜黄素治疗UC核心靶点:表皮生长因子受体(EGFR)、前列腺素内过氧化物合酶2(PTGS2)、蛋白激酶B(Akt1)、信号转导及转录激活因子3(STAT3)、B细胞淋巴瘤/白血病-2(Bcl-2)。分子对接结果显示:姜黄素与上述5个核心靶点蛋白均对接良好,其中与STAT3结合能最低为-6.7 kcal/mol。结论姜黄素可能通过核心靶点EGFR、PTGS2、Akt1、STAT3、Bcl-2和癌症途径、HIF-1、表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂耐药性等信号通路对化学反应、应激反应、细胞溶胶、内质网系统、催化活性、磷酸转移酶活性等生物学过程进行调控,从而发挥对UC的治疗作用。

关键词： 双孢菇   肝脏保护   网络药理学   超高效液相色谱-串联质谱联用   作用机制  

摘要： 为研究双孢菇乙醇提取物(Agaricus bisporus ethanol extract,ABEE)保肝活性的物质基础及其作用机制,采用超高效液相色谱-串联质谱(ultra-high performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry,UPLC-MS/MS)技术对ABEE的成分进行分析鉴定,通过网络药理学结合CCl4致小鼠急性肝损伤动物模型对其活性物质及作用机制进行分析。UPLC-MS/MS分析鉴定化合物75个,其中网络药理学预测与肝损伤活性相关化合物15个,作用靶点11个。动物实验结果显示,ABEE能够显著改善由CCl4导致的小鼠急性肝损伤,与模型组相比,高剂量组(1000 mg/kg)肝功能指标谷草转氨酶、谷丙转氨酶、碱性磷酸酶得到了显著恢复(P<0.001),同时小鼠体内抗氧化能力得到显著提高,与模型组相比,超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶活力显著提高(P<0.001),丙二醛含量显著下降(P<0.01)。采用实时荧光定量聚合酶链式反应和Western blot技术对相关基因的mRNA和蛋白表达水平进行检测,结果显示,与模型组相比,高剂量组Bcl-2表达显著上升(P<0.001),MYC、NF-κB1、RELA、MMP9表达显著降低(P<0.01),证实了预测结果。因此,ABEE可能是通过水杨酸、棕榈酸、α-亚麻酸、白杨素调节Bcl-2、MYC、NF-κB1、RELA的表达及其所在的化学致癌-受体激活等信号通路,从而发挥肝脏保护作用。本研究结果表明ABEE可能是通过多成分、多靶点、多通路抑制细胞凋亡、癌变,抑制自由基脂质过氧化来发挥肝脏保护作用。

关键词： 异鼠李素   口腔鳞状细胞癌   PI3K/AKT信号通路   Src酪氨酸激酶   雌激素受体-1   网络药理学   分子对接   体外实验验证  

摘要： 目的采用网络药理学和分子对接方法,分析异鼠李素(isorhamnetin,Iso)对口腔鳞状细胞癌(oral squamouscellcarcinoma,OSCC)的作用及机制并进行体外实验验证。方法将Iso-OSCC共同交集靶点进行PPI蛋白互作网络构建后获取关键靶点。同时将交集靶点进行靶点基因本体(geneontology,GO)和京都基因与基因组百科全书(Kyotoencyclopediaofgenesandgenomes,KEGG)富集分析相关信号通路;将Iso与关键靶点以分子对接形式呈现。结合平板克隆形成实验、Transwell实验检测Iso处理Cal-27细胞后对细胞增殖和侵袭能力的影响。Westernblot实验分析不同浓度Iso对雌激素受体-1(estrogenreceptor-1,ESR1)、磷酸肌醇-3-激酶调节亚基1(phosphoinositide-3-kinaseregulatorysubunit1,PIK3R1)、Src酪氨酸激酶(Srctyrosinekinase,SRC)核心靶点蛋白及磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)/蛋白激酶B(proteinkinaseB,AKT)信号通路蛋白的调控作用。结果共得到269个Iso调控OSCC的潜在交集靶点,根据拓扑分析degree值筛选出PIK3R1、AKT1、SRC、ESR1等多个核心靶点。KEGG结果显示,Iso-OSCC交集靶点共富集165条信号通路,其中显示PI3K/AKT信号通路在Iso治疗OSCC的过程中具有重要影响。分子对接结果显示,靶蛋白PIK3R1、AKT1、SRC、ESR1与Iso结合能绝对值较高。Iso处理Cal-27细胞后,细胞集落形成数、穿膜细胞数及PIK3R1、ESR1、SRC、p-PI3K、p-AKT蛋白表达水平随Iso浓度的升高而下降(P<0.05)。结论Iso可通过抑制PI3K/AKT信号传导,影响PIK3R1、AKT1、SRC、ESR1蛋白表达,进而抑制OSCC发生发展。

关键词： 药理学   课程创新   教学改革  

摘要： 目的:探讨以学生发展为中心,课前课中课后贯通、理论实践考核贯通、线上线下学习贯通的“一中心三贯通”整合式教学在药理学教学中应用。方法:选取2023年学习药理学的药学专业学生作为研究对象,2个班按传统模式教学,2个班按“一中心三贯通”的整合式新模式教学,即在课程内容板块、教学方式、考核方式、学习方式上进行了改革,传统教学组则按传统教学方式执行,两组教学内容一致,最终以学生综合成绩和满意度调查表评价教学效果。结果:与传统教学组比较,新模式教学组考试平均分为85.19,有明显提高。新模式教学组综合考核部分考试平均分为27.64,传统模式教学组平均分20.98,与传统模型教学组比较有统计学意义(P<0.05),调查表结果显示新教学模式得到了普遍认同,非常满意和满意超过90%。结论:“一中心三贯通”的整合式教学有效地改善了药理学教学中学生不愿学、能力培养差等痛点,值得推广应用。

关键词： 舒和胶囊   高尿酸血症   网络药理学   分子对接   作用机制  

摘要： 目的:采用网络药理学和分子对接方法探讨并验证舒和胶囊治疗高尿酸血症的作用机制。方法:通过中药系统药理学数据库与分析平台(TCMSP)、文献查找和中医药百科全书数据库(ETCM)筛选舒和胶囊活性成分并获取潜在作用靶点;通过GeneCards和DisGeNET数据库获取高尿酸血症相关靶点;利用Venny在线工具映射药物与疾病交集靶点,即潜在的作用靶点。将交集靶点上传至STRING数据平台构建蛋白质–蛋白质相互作用网络和Cytoscape 3.9.0软件构建疾病与药物相互作用网络。再应用Metascape数据平台对作用靶点进行基因本体论(GO)功能和京都基因与基因组百科全书(KEGG)通路富集分析。最后使用分子对接程序对主要活性成分和关键靶点的结合能力进行验证。结果:筛选出舒和胶囊潜在靶点496个,高尿酸血症相关作用靶点340个,药物与疾病交集靶点52个。核心靶点包括过氧化物酶体增殖物激活受体γ(Peroxisome Proliferator Activated Receptor Gamma,PPARG)、肿瘤坏死因子(Tumor Necrosis Factor,TNF)、白细胞介素(Interleukin,IL)–10等;筛选出活性成分65个,主要包括槲皮素、山柰酚、木犀草素等。生物功能分析获得信号通路133条,包括晚期糖基化终末产物与其受体(Advanced Glycation End product–Receptor for Advanced Glycation End Products,AGE–RAGE)、T细胞受体(T Cell Receptor,TCR)、脂肪细胞因子、PPARG信号通路等。分子对接结果表明,主要活性成分与主要靶点之间存在高结合活性的分子结合位点。结论:舒和胶囊可能通过多靶点、多通路的方式抗炎及改善细胞氧化应激等,从而达到治疗高尿酸血症的效果。

关键词： 番连化浊颗粒   溃疡性结肠炎   网络药理学   分子对接   抗炎   免疫调节  

摘要： 目的:通过网络药理学方法联合GEO基因芯片的分析方法,探讨番连化浊颗粒(FHK)治疗溃疡性结肠炎(UC)的作用机制。方法:通过中药系统药理学数据库与分析平台(TCMSP)和本草组鉴平台(HERB)获取FHK的活性成分及对应靶点的基因,并利用Cytoscape软件构建“活性成分-药物靶点”调控网络;通过基因表达综合数据库(GEO)获得UC的差异表达基因;结合疾病的差异表达基因和药物的活性成分进行交集靶点的确定,并利用STRING数据库进行蛋白互作网络(PPI)的构建;对交集靶点进行基因本体(GO)功能和基因组百科全书(KEGG)通路富集分析;根据筛选后的核心成分和核心靶点,利用Autodock Vina软件进行分子对接验证,初步验证核心成分与靶点的结合度。结果:共筛选得到FHK有效成分83种,对应1495个作用靶点;GEO数据得到UC差异表达基因973个;交集靶点41个为FHK治疗UC的潜在作用靶点。根据GO和KEGG的结果可知,FHK作用于UC主要涉及对脂多糖的反应、对细菌分子的反应、细胞因子的活化及其对信号通路的介导作用等生物进程,并主要作用于膜筏和膜微区,与肿瘤坏死因子、脂质和动脉粥样硬化、白细胞介素-17信号通路密切相关。分子对接模拟结果显示FHK的活性成分与核心靶点之间具有较高的结合度。结论:FHK治疗UC是通过多靶点、多途径、多通路共同作用实现的,其主要的作用机制可能集中在抗炎及免疫调节上。

关键词： 精准医疗   消化系统肿瘤   靶向治疗   结肠癌   靶向药物   生物标志物   胰腺癌   医疗体系  

摘要： 癌症是实现健康中国战略的拦路虎。消化系统肿瘤,包括食管癌、胃癌、结肠癌、肝癌、胰腺癌等,在所有癌症中的比例超过50%。这类疾病不仅对患者造成了极大的身心负担,也对社会医疗体系提出了严峻的挑战。靶向治疗通过提升治疗的特异性和有效性,已经成为消化系统肿瘤治疗的关键环节。然而,肿瘤的可塑性和异质性使得消化系统肿瘤靶向治疗面临耐药和复发等挑战。随着生物标志物的识别和精准医疗的发展,未来的靶向药物治疗预计将更加个性化,为患者提供更精准有效的治疗方案。面对现有挑战和未来的发展机遇,持续的研究和创新是推动该领域进步的关键所在。我们期待靶向药物在消化系统肿瘤治疗中扮演更加重要的角色,为患者带来新的希望和改变。

关键词： 课程思政   药学课程   药理学   思政元素  

摘要： 思政教育是培养高素质人才的重要途径,《药理学》是药学专业核心课程之一,根据药学专业学生的职业特点,在传授药理学专业知识的同时,挖掘《药理学》课程中包含的思政元素,将专业课程和思想政治教育有机融合,扩充了《药理学》课程的教学方法,丰富了《药理学》课程的教学内容,提升了《药理学》课程的思政育人作用。本文通过《药理学》课程思政的探索与实践,探索符合药学专业教学的课程思政教学体系。

关键词： 葛根素   类风湿关节炎   CIA大鼠   网络药理学   Wnt/β-catenin信号通路   滑膜增生  

摘要： 目的通过网络药理学和动物实验探讨葛根素治疗类风湿关节炎(RA)的作用机制。方法使用中药系统药理学数据库和分析平台(TCMSP)和SwissTargetPrediction数据库收集葛根素靶点,使用GeneCards、OMIM数据库获取RA的疾病相关靶点,利用Cytoscape 3.7.2软件建立蛋白-蛋白相互作用(PPI)网络,通过Metascape数据库进行基因本体(GO)功能和京都基因与基因组百科全书(KEGG)富集分析;使用Ⅱ型胶原乳剂复制RA大鼠-胶原诱导型关节炎(CIA)模型,将49只Wistar大鼠随机分为空白对照(Con)组,CIA模型(CIA)组,低、中、高剂量葛根素(L-、M-、H-puerarin)组,甲氨蝶呤(MTX)组,雷公藤多苷片(TGT)组。除Con组外,其余各组大鼠制成CIA大鼠模型后连续灌胃28 d。观察各组大鼠后肢关节红肿情况及踝关节病理改变,Western blot检测滑膜糖原合成酶激酶3β(GSK-3β)、β-连环蛋白(β-catenin)蛋白表达,qPCR检测滑膜GSK-3β、β-catenin、c-Myc mRNA表达。结果获得134个葛根素作用靶点,RA疾病相关靶点基因5821个,葛根素与RA交集靶点基因102个,涉及JAK-STAT、NF-κB、Wnt等184条信号通路。动物实验结果表明,M-puerarin和MTX干预后大鼠后足红肿症状改善并且关节滑膜中炎性细胞浸润明显减少,软骨及骨组织破坏程度减轻。与CIA组相比,M-puerarin干预后的大鼠滑膜组织中GSK-3β、β-catenin蛋白表达和GSK-3β、β-catenin、c-Myc mRNA表达均下降(P<0.05)。结论葛根素可以通过多靶点、多途径协同治疗RA,可能通过抑制Wnt/β-catenin信号通路,缓解CIA大鼠滑膜增生,减轻关节软骨侵蚀及骨破坏情况。

关键词： 受体相互作用蛋白1激酶抑制剂   坏死   药动学   药理学  

摘要： 目的对新型受体相互作用蛋白1(RIP1)激酶抑制剂的体内外生物活性及药动学进行初步研究,为后续新药开发提供参考。方法以GSK2982772为阳性参照,通过ADP-Glo方法评估新型RIP1激酶抑制剂对重组人源与鼠源RIP1激酶的抑制活性;采用肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和凋亡抑制剂(Q-VD-OPh)建立细胞坏死模型,评估RIP1激酶抑制剂对人组织淋巴瘤细胞(U-937)与小鼠成纤维细胞(L-929)坏死抑制水平;考察RIP1激酶抑制剂经小鼠静脉及口服给药后的药动学;小鼠静脉注射m TNF-α诱导全身性炎症反应综合征(SIRS),口服给予RIP1激酶抑制剂通过防止体温损失评估治疗炎症的效果。结果新型RIP1激酶抑制剂RIPK1-093、095、106对重组人源RIP1激酶抑制活性(4.55、7.38、10.93nmol/L)与阳性参照化合物(18.93 nmol/L)相当,对重组鼠源RIP1激酶抑制活性(5.70、8.44、70.58 nmol/L)优于阳性参照化合物(2035.00 nmol/L);对U-937细胞抑制坏死活性(4.92、2.95、6.84 nmol/L)与阳性参照化合物(5.37nmol/L)相当,对L-929细胞抑制坏死活性(8.59、6.54、41.34 nmol/L)优于阳性参照化合物(489.40nmol/L);在小鼠药动学研究中,具有低清除率(P<0.05),且口服暴露量显著提高(P<0.05),其中RIPK1-106口服暴露量提升约4倍;在SIRS模型中,口服治疗10mg/kg剂量组显示,6h时体温损失与阳性参照化合物相当,24h显著抑制体温损失(P<0.05),3 mg/kg剂量组显示,6 h体温损失显著减小(P<0.05),且24 h显著改善动物死亡率。结论新型RIP1激酶抑制剂的体内外活性和药动学的特点,可以作为治疗炎症性和自身免疫性疾病的新药进一步开发研究。